Seit Dezember 2019 hat sich die Pandemie des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS), verursacht durch das Coronavirus Typ 2 (CoV-2), weltweit ausgebreitet. Bis Ende Juli 2021 wurden knapp 200 Millionen Infizierte gemeldet, über vier Millionen sind an der Infektion COVID-19 gestorben (https://www.worldometers.info/coronavirus/). Bei Ausbruch der Pandemie standen keine Medikamente für die Behandlung zur Verfügung. Es wurden mehr als 60 Arzneistoffe als mögliche experimentelle Therapeutika vorgeschlagen, antivirale Substanzen wie Remdesivir (zugelassen zur Behandlung von Ebola), Lopinavir/Ritonavir (zugelassen für die Behandlung von HIV) oder Substanzen mit immunsuppressivem Potential wie Hydroxychloroquin (zugelassen zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Lupus erythematodes und Malaria) oder der Interleukin-6-Antagonist Tocilizumab (zugelassen zur Therapie der rheumatoiden Arthritis und des Zytokin-Freisetzungs-Syndroms) (Nitulescu et al. 2020). Dexamethason senkt nach Studien das Sterberisiko bei Patienten mit COVID-19 und der Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie um bis zu einem Drittel. Eine entsprechende Zulassungserweiterung hat die EMA im September 2020 empfohlen (https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/a-f/dexamethason.html). Auch mit den verwandten Cortison-Derivaten Hydrocortison und Methylprednisolon wurden in Studien Therapieverbesserungen erzielt (https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/woran-wir-forschen/therapeutische-medikamente-gegen-die-coronavirusinfektion-covid-19).
Behandlung von Patienten mit COVID-19, die gleichzeitig psychopharmakologisch behandelt werden
Bei psychopharmakologisch behandelten Patienten, die an COVID-19 erkrankten, gab es die Befürchtung, dass mit vielfältigen pharmakokinetischen und –dynamischen Wechselwirkungen zu rechnen ist, z.B. Arrhythmien bei Anwendung von Hydroxychloroquin in Kombination mit Psychopharmaka, die wie Hydroxychloroquin die QT-Zeit verlängern (Crescioli et al. 2021) oder Hemmung des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4 (CYP3A4) durch Ritonavir. Tatsächlich wurden derartige Effekte mittlerweile beobachtet (Crescioli et al. 2021), praktisch hat sich jedoch das Problem von Arzneimittelwechselwirkungen zwischen psychotropen Medikamenten und COVID-19-Therapeutika als abnehmend bedeutsam erwiesen. Denn von den multiplen potentiellen Wirkstoffen erhielt einzig Remdesivir, ursprünglich gegen Infektionen mit dem Ebola-Virus entwickelt, eine – zudem lediglich „bedingte“ – Zulassung für die Behandlung von COVID-19. Eine jüngst veröffentlichte Meta-Analyse (Singh et al. 2021), die insgesamt 7324 Patienten eingeschlossen hatte, fand keinen Vorteil bezüglich der Mortalität für Remdesivir. Die klinische Besserung trat zwar unter Remdesivir rascher ein als ohne, aber die Evidenz für einen Behandlungsvorteil mit Remdesivir wurde als von „sehr niedriger Qualität“ eingestuft. Für klinisch bedeutsame pharmakokinetische oder -dynamische Arzneimittelwechselwirkungen gibt es bei dem Nukleosid-Analogon Remdesivir bislang keine Hinweise (siehe https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Remdesivir_56071#Wechselwirkungen).
Immunologische Reaktion bei COVID-19-Infektionen und Interaktionen mit Psychopharmaka
Als bedeutsam für die Therapie mit Psychopharmaka und Wirkstoffen aus anderen Arzneistoffgruppen haben sich jedoch bei COVID-19 die inflammatorische Reaktion („Zytokinsturm“) und daraus resultierende pharmakokinetische Veränderungen erwiesen. In einem Übersichtsartikel von Seifert und Mitarbeitern (2020) und im neusten Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie (Benkert & Hippius 2021) wurde darauf hingewiesen, dass bei COVID-19-Infektionen inflammatorische Zytokine freigesetzt werden und mit einer Hemmung von Cytochrom P450-Enzymen (CYP), in erster Linie der Isoenzyme CYP1A2 und CYP3A4, zu rechnen ist und es daraus resultierend mit einem Anstieg der Blutspiegel von Arzneistoffen, die über diese Enzyme abgebaut werden, kommen kann.
Erwartet wurden insbesondere Effekte auf Clozapin, Olanzapin oder Duloxetin. Inzwischen wurde nachgewiesen, dass die Interleukine 1 und 6 (IL-1 und IL-6) und das Akutphase-Protein C-reaktives Protein (CRP) bei einer akuten COVID-19-Infektion massiv ansteigen (Deb & Arrighi 2021). Bereits in einer früheren Arbeit wurde festgestellt, dass bei pathologischen Werten des CRP (> 5 mg/l) erhöhte Wirkspiegel von Clozapin, Quetiapin und Risperidon festzustellen sind (Hefner et al 2016). In einer prospektiven Untersuchung wurden Anstiege von CRP und IL-6 und damit verbunden CYP-Isoenzym-spezifische Veränderungen der Aktivitäten von CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 innerhalb von 1 bis 3 Tagen (Lenoir et al. 2021) gefunden.
COVID-19-Infektion und Phänokonversion – Bedeutung für den Psychopharmaka-Abbau
Die Annahme einer Phänokonversion (d.h. die Änderung der Aktivität der Cytochrom P-450-abhängigen Enzyme) durch COVID-19 wurde inzwischen für Lithium, Clozapin, Risperidon, Haloperidol, Duloxetin und Valproat zumindest durch Fallberichte bestätigt (Cranshaw et al. 2020, Sabe et al. 2021, Toi et al 2021). Am häufigsten war Clozapin betroffen. In einem Fall (Tio et al. 2021) stiegen die Blutspiegel von Clozapin während der COVID-19-Infektion um mehr als das Dreifache an, begleitet von Intoxikationssymptomen. Nach zwischenzeitlichem Absetzen von Clozapin sanken die Clozapinspiegel innerhalb von 3 Tagen und die Intoxikationsymptome verschwanden. Eine veränderte Pharmakokinetik mit Phänokonversion wurde auch bei HIV-Patienten beobachtet, die auf eine Kombination aus Lopinavir (Substrat von CYP3A4) und Ritonavir (Substrat und Inhibitor von CYP3A4) eingestellt waren und eine schwere SARS- CoV-2-Infektion entwickelten (Lê et al. 2020). Die Blutspiegel von Lopinavir und Ritonavir lagen 6-fach höher als erwartet.
Insgesamt sprechen die Befunde somit dafür, dass bei SARS-CoV-Infektionen vermutlich Schweregrad-assoziiert (ohne Dosisanpassung) mit erhöhten Blutspiegeln von Clozapin und anderen Psychopharmaka zu rechnen ist.
Insgesamt gibt es bislang keine Kontraindikation für bestimmte Psychopharmaka bei einer COVID-19-Infektion. Aber für Patienten, die insbesondere auf Clozapin, Lithium oder Valproat eingestellt sind, wird empfohlen (Sabe et al. 2021), bei einer SARS-CoV-2-Infektion die Blutspiegel und die Verträglichkeit kurzfristig und engmaschig zu kontrollieren.
Impfung gegen SARS-CoV-2/COVID-19 und Psychopharmaka-Interaktionen
Nach einem neueren Fallbericht kann es auch durch eine SARS-CoV-2-Impfung zu einer Verlangsamung des Abbaus von Clozapin kommen (Thompson et al 2021). Ein stabil auf Clozapin eingestellter Patient erhielt den mRNA-Impfstoff BNT162b von Biontech/Pfizer. Einen Tag nach der Impfung traten erste Intoxikationssymptome auf (v.a. übermäßige Sedierung), in den Folgetagen entwickelte sich ein Delir. Der Patient stürzte mehrfach und wurde zunehmend inkontinent. Das CRP war an den Tagen 4 bis 6 deutlich erhöht. Nach Absetzen von Clozapin an Tag 5 sanken die Clozapinspiegel und die Intoxikations-Symptome verschwanden.
Der Fallbericht veranlasste das Impfzentrum Stuttgart zu der Mitteilung und Empfehlung, bei bestehender Behandlung mit Clozapin und möglicherweise auch anderen Arzneimitteln wie Olanzapin, Nicht-mRNA-Impfstoffe zu bevorzugen (https://www.bvdn-bawue.de/wp-content/uploads/2021/05/Hinweis-mRNA-Vakzine-und-Clozapin.pdf). Es stellt sich daher die Frage, ob diese Empfehlung sich aus der Wirkungsweise der verschiedenen Impfstoffe ableiten lässt. Die mRNA-Impfstoffe enthalten Genabschnitte von SARS-CoV-2 in Form von mRNA, die das Spike-Protein kodieren, über das das Virus an die Wirtszelle bindet und in sie eindringt. Zur Verbesserung der Verträglichkeit wurde die virale mRNA modifiziert, indem pathogene Nukleoside durch nichtpathogene ersetzt wurden (Mulligan et al. 2020). Durch Anheften eines Poly-Adenosin-Restes wird die intrazelluläre Stabilität der mRNA erhöht und gleichzeitig die Translationsrate verbessert (Pardi et al. 2018). Zur Stabilisierung wird die mRNA in Lipid-Nanopartikeln verkapselt. Die so präsentierte mRNA wird nach Injektion in Muskelzellen oder Lymphknoten in dentritische Zellen aufgenommen; dort wird das Virusprotein synthetisiert. Die Zellen präsentieren das Antigen anschließend dem Immunsystem, wodurch eine zelluläre Immunreaktion und die Bildung neutralisierender Antikörper induziert werden. Damit das Immunsystem Antikörper in ausreichender Menge produziert, werden bei klassischen Impfstoffen (DNA-basiert) Adjuvanzien wie Aluminiumsalze verwendet, die die Immunantwort stimulieren (Wagner & Hildt 2019). Optimale Adjuanzien stimulieren das angeborene Immunsystem, ohne dabei systemische Entzündungsreaktionen auszulösen, die die Verträglichkeit des Impfstoffs mindern. Bei mRNA-basierten Impfstoffen wird kein Adjuvans benötigt, da die RNA selbst ausreichende immunstimulierende Eigenschaften besitzt (Teijaro und Farber, 2021). Sowohl durch die mRNA-Impfstoffe von Biontech/Pfizer und von Moderna als auch die DNA-Impfstoffe der Firmen AstraZeneca und Johnson & Johnson ist die Antigensynthese mit einer über Typ 1-Interferone, Cytokine und Chemokine vermittelten Aktivierung von T-Zellen assoziiert (Angeli et al. 2021). Die Impfungen setzen demnach ähnliche immunologische Reaktionen in Gang wie die COVID-19-Erkrankung. Es ist vorstellbar, dass es durch Aktivierung der Entzündungskaskade in Einzelfällen zu einer Freisetzung von Entzündungsmediatoren kommt, die ausreicht, um die Aktivität hepatischer Cytochrom-P450-Enzyme transient zu verändern. Für die Annahme einer systemischen Stimulation des Entzündungssystems spricht, dass die Anwendung der vier verfügbaren COVID-19-Impfstoffe häufig mit grippeartigen Symptomen assoziiert ist (Tabelle 1).
Nach dem derzeitigen Wissen über die Mechanismen, die durch die SARS-CoV-2-Impfungen in Gang gesetzt werden, erscheint es plausibel, dass es, durch Entzündungsmediatoren vermittelt, zu einer veränderten Pharmakokinetik von Arzneistoffen wie Clozapin mit der Folge von Intoxikationen durch eine vorübergehende Inaktivierung von am Abbau beteiligten Enzymen kommen kann. Nicht nachvollziehbar ist, dass nur mRNA- und nicht DNA-Impfstoffe solche Reaktionen auslösen. Das Fehlen entsprechender Fallberichte mit DNA-Impfstoffen ist hierfür kein hinreichender Grund.
Es stellt sich die Frage, ob auch bei klassischen Impfungen gegen Grippe-Viren mit einer veränderten Pharmakokinetik zu rechnen ist. Für Theophyllin gibt es Hinweise, allerdings sind die Befunde widersprüchlich. Eine systematische Untersuchung wurde an 16 stationären schizophrenen Patienten von Raaska und Mitarbeitern vorgenommen. Die Untersucher stellten fest, dass die Blutspiegel von Clozapin und seinem Hauptmetaboliten gemessen über 14 Tage nach der Impfung unverändert waren. Weitere Hinweise konnten für Psychopharmaka nicht gefunden werden.
Somit scheint es, dass in dem oben beschriebenen Fall die Clozapin-Intoxikation die Folge einer mRNA-Impfstoff-Gabe war, ausgelöst wahrscheinlich durch Freisetzung von Entzündungsmediatoren in ähnlicher Weise wie bei COVID-19.
Fazit: Es gibt keinen Anlass, Patienten, die auf Clozapin eingestellt sind, nicht gegen COVID-19 zu impfen und derzeit kein Rationale, statt eines mRNA-Impfstoffs einen DNA-Impfstoff zu verwenden. Der Fallbericht mit einer schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkung (Absetzen von Clozapin notwendig!) und die Reaktionen, die durch eine SARS-CoV-2-Impfung ausgelöst werden, sprechen dafür, dass Clozapin-behandelte Geimpfte ebenso wie bei einer COVID-19-Infektion sorgfältig überwacht werden sollten, am besten mit engmaschiger Kontrolle der Blutspiegel von CRP und Clozapin. Insbesondere wenn grippeartige Symptome auftreten, sollte auf Zeichen einer Clozapin-Intoxikation geachtet werden.
Ein ähnliches Vorgehen (CRP, Blutspiegel und ggf. Dosisanpassung) kann für andere Psychopharmaka mit geringer therapeutischer Breite bzw. Intoxikationsrisiko oder Risikogruppen im Rahmen einer COVID-19-Erkrankung bzw. nach Impfung mit deutlicher Impfreaktion empfohlen werden.
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