Die Voraussetzungen zur Verordnung von Clozapin haben sich in Bezug auf das Blutbild im Vergleich zu den Angaben in der 11. Auflage des Kompendiums für Psychiatrische Pharmakotherapie, S. 392, verschärft. Es wird jetzt zu allen Prüfzeiten ein Differential-Blutbild gefordert. Abhängig von der Gesamtzahl der Leukozyten und der neutrophilen Granulozyten wird das weitere Vorgehen vorgegeben.
Nachdem die Mylan Healthcare GmbH das ehemals von Novartis Pharma vertriebene Clozapin (Leponex) in ihr Portfolio aufgenommen hat, weist die Fachinformation für Leponex vom August 2017 nun erstmals unter dem Punkt 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung auf die notwendigen Blutbildkontrollen hin:

Agranulozytose
Leponex kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalitat der Agranulozytosen haben seit Einführung der Überwachung der Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind daher zwingend erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen Empfehlungen durchgeführt werden.
Wegen der Risiken, die mit der Gabe von Leponex verbunden sind, darf das Arzneimittel nur bei solchen Patienten angewendet werden, bei denen die Therapie, wie in Abschnitt 4.1 aufgeführt, angezeigt ist und
- die zu Beginn ein normales Blutbild (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm3 [3,5 × 109/l] und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm3 [2,0 × 109/l]) haben und
- bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten (Hervorhebung durch die Autoren) durchgeführt werden können: wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie und danach mindestens alle 4 Wochen.
- Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Leponex erfolgen.

Für Clozapin-Generika (z.B. Clozapin-Neuraxpharm, Clozapin-AbZ, Clozapin ratiopharm) wurden die Fachinformationen ebenfalls angepasst und es gelten dieselben Vorschriften zur Kontrolle. Die kompletten Anweisungen für die Kontrollen des Blutbildes bei Behandlung mit Clozapin finden sich unten.

Wegen möglicher weiterer Veränderungen zur Kontrolle der Clozapin-Therapie wird auf die jeweils aktuelle Fachinformation für Clozapin verwiesen.

Matthias J. Müller, Berlin [mjmueller@gmx.de]
Michael Paulzen, Aachen [M.Paulzen@alexianer.de]
Otto Benkert, Mainz [otto.benkert@t-onlline.de]

Aktualisierte Fachinformation Clozapin und Blutbildkontrollen

Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl

Vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das Differenzialblutbild zu kontrollieren. Die Kontrolle des Blutbildes darf dabei nicht länger als 10 Tage zurückliegen, um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normaler Leukozytenzahl (Leukozytenzahl ≥ 3.500/mm3 (3,5 × 109/l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2.000/mm3 (2,0 × 109/l) Clozapin erhalten. Nach Beginn der Therapie müssen die Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten regelmäßig durchgeführt und wöchentlich während der ersten 18 Wochen und danach mindestens alle 4 Wochen überwacht werden.
Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen oder bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe „Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl“ unten). Bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder grippeähnlichen Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren. Bei Auftreten dieser Symptome oder Anzeichen einer Infektion müssen sofort die Leukozytenzahl bestimmt und ein Differenzialblutbild durchgeführt werden.

Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl

Wenn während einer Therapie mit Clozapin die Leukozytenzahl absinkt auf Werte zwischen 3.500/mm3 (3,5 × 109/l) und 3.000/mm3 (3,0 × 109/l) oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf Werte zwischen 2.000/mm3 (2,0 × 109/l) und 1.500/mm3 (1,5 × 109/l), müssen die Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für die Leukozyten und Granulozyten in den Bereichen von 3.000 − 3.500/mm3 (3,0 − 3,5 × 109/l) bzw. 1.500 − 2.000/mm3 (1,5 − 2,0 × 109/l) oder darüber stabilisieren.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung die Leukozytenzahl kleiner als 3.000/mm³ (3,0 × 109/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten kleiner als 1.500/mm³ (1,5 × 109/l) ist. Leukozytenzahl und Differenzialblutbild müssen dann täglich bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich grippeähnlicher Symptome oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Es wird empfohlen, die hämatologischen Werte durch zwei Untersuchungen an zwei aufeinander folgenden Tagen bestätigen zu lassen; Clozapin sollte jedoch schon nach der ersten Bestimmung abgesetzt werden. Auch nach Absetzen von Clozapin sind weitere Blutbildbestimmungen erforderlich, bis das normale Blutbild wieder hergestellt ist.

Tabelle

Wenn Clozapin abgesetzt wurde und ein weiterer Abfall der Leukozytenzahl unter 2.000/mm3 (2,0 × 109/l) auftritt oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1.000/mm3 (1,0 × 109/l) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.