Als erstes Medikament zur Behandlung von prämenopausalen Frauen mit sogenannter hypoaktiver Sexualfunktionsstörung (Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD) erhielt Flibanserin (Addyi, Fa. Sprout Pharmaceuticals) 2015 die Zulassung der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA, nachdem ein Zulassungsantrag zweimal abgelehnt wurde (Joffe et al. 2015). Eine europäische Zulassung ist derzeit nicht beantragt.
Indikation

Flibanserin ist nur zur Behandlung der HSDD (Diagnose nach DSM-IV-TR) bei prämenopausalen Frauen zugelassen (Kriterien: A. Persistierende oder wiederkehrende reduzierte sexuelle Phantasien oder Verlangen nach sexuellen Aktivitäten nach klinischer Einschätzung. B. Dadurch verursachte ausgeprägtes Leiden oder zwischenmenschliche Probleme. C. Die Störung kann nicht durch andere psychische oder somatische Erkrankungen oder durch Substanzeinfluss erklärt werden. Als Diagnose, die der HSDD (DSM-IVR) weitgehend, aber nicht vollständig, entspricht, findet sich im DSM-5 die „Female sexual interest/arousal disorder (FSIAD)“, die durch Verlust oder signifikant vermindertes sexuelles Interesse oder Verlangen mit mindestens drei der folgenden Symptome charakterisiert ist: geringes Interesse an sexuellen Aktivitäten, wenige sexuelle Phantasien und Gedanken, wenige Versuche, sexuelle Aktivität zu beginnen oder zu erwidern, geringes sexuelles Lustempfinden bei 75-100% der sexuellen Erfahrungen, geringes Interesse an internalen oder externalen erotischen Stimuli, geringe genitale oder nicht-genitale Reaktionen bei 75-100% der sexuellen Erfahrungen. Als Zeitkriterium wird ein Bestehen von mindestens 6 Monaten gefordert, zudem muss die sexuelle Hypoaktivität klinisch bedeutsames Leiden hervorrufen und nicht durch andere Erkrankungen, psychische Störungen oder Faktoren (Beziehungsschwierigkeiten, Auswirkungen von Medikamenten oder Drogen) erklärbar sein. Lebenslang bestehende sexuelle Unlust (Asexualität) schließt die Diagnose einer FSIAD ebenfalls aus. Patientinnen mit Diagnose einer HSDD erfüllen (bei mindestens 6-monatiger Symptomatik) in der Regel auch die (aktuelle) Diagnose einer FSIAD, die Überlappung ist jedoch nicht vollständig, so dass bereits bezüglich der Indikation für Flibanserin Unsicherheiten entstehen (Joffe et al. 2015).

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik

Flibanserin ist ein Serotonin 5-HT1A-Rezeptor-Agonist und 5-HT2A-Antagonist. Es zeigt zudem eine mäßige antagonistische Aktivität an 5-HT2B-, 5-HT2C- und Dopamin D4-Rezeptoren. Der Mechanismus, über den die erwünschten Wirkungen vermittelt werden, ist unbekannt. Die Bioverfügbarkeit bei oraler Einnahme liegt bei über 90%. Der Metabolismus erfolgt vorwiegend über CYP3A4, zu geringerem Teil über CYP2C19, pharmakologisch aktive Metaboliten sind nicht bekannt. Flibanserin inhibiert das P-Glycoprotein (P-gp). Flibanserin und Metaboliten werden zu etwa gleichen Teilen renal und über die Galle ausgeschieden. Die terminale Plasmahalbwertzeit von Flibanserin beträgt etwa 10h.

Dosierung, Wirksamkeit und Nebenwirkungen, Sicherheit

Flibanserin wurde u.a. in drei 24-wöchigen randomisierten, placebo-kontrollierten Doppelblindstudien mit etwa 3000 Teilnehmerinnen mit HSDD untersucht (Derogatis et al. 2012; Goldfischer et al. 2011; Katz et al. 2013; Thorp et al. 2012). Im Durchschnitt steigerte die Behandlung mit Flibanserin bei täglicher Einnahme in einer Dosierung von 100mg/d gegenüber Placebo die Zahl der sexuell befriedigenden Ereignisse um 0,5-1 Ereignis pro Monat. Das sexuelle Verlangen nahm im Mittel leichtgradig zu und die subjektive Belastung infolge geringen sexuellen Verlangens reduzierte sich geringfügig. Etwa 10 % mehr Patientinnen unter Flibanserin als unter Placebo empfanden die Verbesserungen als bedeutsam. Tägliche Dosierungen von 25 oder 50 mg Flibanserin waren nicht konsistent gegenüber Placebo überlegen.

Die wesentlichen Nebenwirkungen von Flibanserin (auch im Vergleich zu Placebo) in klinischen Studien waren Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit (häufig, >10%). Gelegentlich (1-10%) traten Schlaflosigkeit, Angstzustände, Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Verstopfungen, nächtliches Harnlassen und Palpitation auf. Langzeiteffekte sind noch nicht abschätzbar, bei Unwirksamkeit sollte Flibanserin nach 8 Wochen wieder abgesetzt werden (Joffe et al. 2015). Wegen eines erhöhten Risikos auch für schwere Hypotonien, Synkopen und Somnolenz, v.a. in Kombination mit Alkohol und bei Einnahme tagsüber, wurde Flibanserin nur unter Auflagen zugelassen („boxed warning“, nur durch zertifizierte Ärzte, keine Einnahme bei Alkoholkonsum, keine Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren (Vorsicht auch bei Kontrazeptiva), nicht bei eingeschränkter Leberfunktion.

Bewertung

Nicht nur die Reliabilität und Validität der Diagnose (HSDD oder FSIAD) sind umstritten, sondern auch die Wirksamkeit und das Risiko-Nutzen-Verhältnis von Flibanserin. Die FDA hat nach kontroverser Diskussion die Zulassung unter Auflagen vorgenommen und weitere Untersuchungen nach Zulassung, insbesondere zu den Risiken und Interaktionen, gefordert, so dass die weitere Entwicklung abzuwarten ist.

Literatur

Derogatis LR, Komer L, Katz M, Moreau M, Kimura T, Garcia M Jr, Wunderlich G, Pyke R; VIOLET Trial Investigators. Treatment of hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women: efficacy of flibanserin in the VIOLET Study. J Sex Med. 2012; 9: 1074-85.
Goldfischer ER, Breaux J, Katz M, Kaufman J, Smith WB, Kimura T, Sand M, Pyke R. Continued efficacy and safety of flibanserin in premenopausal women with Hypoactive Sexual Desire Disorder (HSDD): results from a randomized withdrawal trial. J Sex Med. 2011; 8: 3160-72.
Joffe HV, Chang C, Sewell C, Easley O, Nguyen C, Dunn S, Lehrfeld K, Lee L, Kim MJ, Slagle AF, Beitz J. FDA Approval of Flibanserin – Treating Hypoactive Sexual Desire Disorder. N Engl J Med. 2015 Dec 9.
Katz M, DeRogatis LR, Ackerman R, Hedges P, Lesko L, Garcia M Jr, Sand M; BEGONIA trial investigators. Efficacy of flibanserin in women with hypoactive sexual desire disorder: results from the BEGONIA trial. J Sex Med. 2013; 10: 1807-15.
Thorp J, Simon J, Dattani D, Taylor L, Kimura T, Garcia M Jr, Lesko L, Pyke R; DAISY trial investigators. Treatment of hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women: efficacy of flibanserin in the DAISY study. J Sex Med. 2012; 9: 793-804.

Matthias J. Müller, Marburg/Gießen; [mjmueller@gmx.de]