Das RLS zählt mit einer altersabhängigen Prävalenz von 3 – 10 % zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen (1).
Klinisch wird es anhand von vier essentiellen Kriterien diagnostiziert:
1. Bewegungsdrang der Beine, selten der Arme, sowie unangenehme Sensationen in den Beinen, seltener in Armen und anderen Körperteilen.
2. Der Bewegungsdrang oder die unangenehmen Sensationen treten ausschließlich oder verstärkt in Ruhe (Liegen oder Sitzen) auf.
3. Eine Besserung der Symptome durch Bewegung (Umhergehen, Dehnen) ist möglich und hält für die Dauer der Aktivität an.
4. Es liegt eine Tageszeitabhängigkeit vor, d.h. der Bewegungsdrang oder die Sensationen treten nur am Abend oder in der Nacht auf bzw. treten zu diesen Zeiten stärker auf als tagsüber (2).
Zur symptomatischen Therapie des RLS werden L-Dopa und Dopaminagonisten eingesetzt. Die Therapie ist meist gut verträglich, wobei die Patienten auf gastrointestinale Nebenwirkungen und das mögliche Auftreten von Impulskontrollstörungen hingewiesen werden sollten (2). Allerdings wird eine Augmentation in bis zu 60 % der dopaminerg behandelten Patienten beschrieben (3).
Bei unzureichendem Ansprechen, Nebenwirkungen oder Augmentation der Beschwerden gibt es seit 2014 eine zugelassene Alternative. Die Zulassung von Oxycodon/Naloxon (Targin; Mundipharma) erfolgte als second-line Therapie von Patienten mit schwerem bis sehr schwerem idiopathischen RLS nach Versagen der dopaminergen Therapie auf Grund der Studie von Trenkwalder et al. (4, 5). Nach der Zulassung in Deutschland erhielt Targin im Januar 2015 auch ein positives Votum der Europäischen Kommission.
Obwohl Opioide bereits seit längerem off-label als Second-Line Therapie eingesetzt wurden, gab es nur wenige Studien zu deren Wirksamkeit beim RLS-Syndrom (5). Oxycodon ist ein Opioid Analgetikum, das an verschiedenen Opioidrezeptoren im Gehirn als Agonist wirkt. Es besitzt keine antagonistischen Effekte. Naloxon dagegen ist ein reiner Opioidantagonist, der als kompetitiver Antagonist an allen Opioidrezeptoren wirkt und damit die Wirkungen, die durch Opiate und Opioide verursacht werden, teilweise oder ganz aufhebt (6). Naloxon (Narcanti) wird i. v. als Antidot bei einer Opiatintoxikation eingesetzt. Naloxon ist in Targin enthalten, um einer Opiod induzierten Opstipation entgegenzuwirken, indem es die Wirkung von Oxycodon auf die Opioidrezeptoren im Darm lokal blockiert (4). Da Obstipation eine häufige Nebenwirkung von Opioiden darstellt und die Kombination mit Naloxon diese reduziert wurde Targin gewählt (5). Targin ist ein Retardpräparat. Um die Verzögerung der Wirkstofffreisetzung nicht zu beeinträchtigen, müssen die Retardtabletten im Ganzen eingenommen werden.
In der multizentrischen Studie von Trenkwalder et al. wurden 306 Patienten randomisiert und 276 in die primäre Analyse eingeschlossen – 132 Patienten mit retardiertem Oxycodon/Naloxon und 144 Patienten mit Plazebo behandelt. Eingeschlossen wurden Patienten mit seit mehr als sechs Monaten bestehender, mindestens mittelschwerer RLS-Symptomatik, deren Vortherapie nicht ausreichend wirksam war. Der 12-wöchentlichen placebo-kontrollierten Doppelblindstudie schloss sich eine 40-wöchentliche offene Extensionsphase an.
Bei Randomisierung betrug der International RLS Study Group rating scale (IRLS) Summenscore 31,6 Punkte. Nach 12 Wochen war der durchschnittliche IRLS-Score bei den mit Verum behandelten Patienten um 16,6 Punkte auf 15,1 Punkte gesunken, während die Reduktion in der Plazebogruppe lediglich 9,4 Punkte betrug. Die mittlere Differenz von 8,15 Punkten zwischen den beiden Behandlungsarmen war hochsignifikant. 57% der Patienten in der Verumgruppe gegenüber 31% im Plazeboarm erzielten eine Verbesserung im IRLS-Score um ≥ 50% zum Ausgangswert und wurden somit als Responder eingestuft. Zudem erreichten 42% der mit Targin® behandelten Patienten einen IRLS-Score von <10, was einer Remission entspricht (Placebo: 19%). Auch im Hinblick auf die sekundären Endpunkte wie klinischer Gesamteindruck (Clinical Global Impression, CGI), Beurteilung des RLS-Schweregrades (RLS-6-Skala) sowie RLS-spezifische Lebensqualität (RLS-QoL-Skala) ergaben sich nach 12 Wochen signifikante Vorteile für die Verumgruppe.
In der anschließenden offenen Extensionsphase erhielten 197 Studienteilnehmer aus beiden Gruppen retardiertes Oxycodon/Naloxon über weitere 40 Wochen. Hierbei war der durchschnittliche IRLS-Score nach insgesamt einem Jahr auf 9,7 Punkte gesunken, was einem leichten RLS entspricht. 43% der Patienten wurden am Ende des Beobachtungszeitraums als IRLS-Remitter (IRLS ≤10) klassifiziert, während 22% symptomfrei waren (IRLS=0). Die in der Doppelblindphase beobachtete sehr gute Wirksamkeit konnte damit auch über den Zeitraum von einem Jahr belegt werden.
Sowohl in der Kurz-als auch der Langzeittherapie erwies sich die Fixkombination aus retardiertem Oxycodon/Naloxon bei RLS-Patienten als gut verträglich. Müdigkeit, Obstipation und Übelkeit zählten zu den häufigsten Nebenwirkungen und entsprachen damit dem erwarteten Sicherheitsprofil einer Opioidtherapie. Während der Doppelblindphase brachen 13% der mit Verum und 7% der mit Placebo behandelten Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, in der Extensionsphase waren es 9%. Eine Augmentation wurde unter der Therapie mit Targin über ein Jahr hinweg nicht beobachtet. Entzugssymptome traten bei einem Patienten nach 12 Wochen und bei zwei Patienten nach einem Jahr der Behandlung auf.
Klinische Konsequenzen
Insgesamt stellt Targin eine neue Behandlungsoption für Patienten dar, die durch ihre RLS Beschwerden stark in ihrer Lebensqualität beeinträchtigt sind und von einer dopaminergen Therapie nicht oder nur unzureichend profitieren. Zu achten ist auf die üblichen Nebenwirkungen einer Opioid-Therapie.
Die übliche Anfangsdosierung beträgt 5mg/2,5mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxon alle 12 h. Ist der Effekt unzureichend wird eine wöchentliche Auftitrierung empfohlen. Die Höchstdosis beträgt 60mg/30mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxon pro Tag. Die Therapie mit Targin kann überlappend zu L-Dopa und / oder Dopaminagonisten erfolgen. Unter der Therapie sollte der Patient mindestens alle 3 Monate klinisch untersucht werden. Bevor die RLS-Behandlung mit Targin über ein Jahr fortgesetzt wird sollte eine Dosisreduktion und ggf. ein Auslassversuch erwogen werden, um zu ermitteln ob die Therapie weiterhin notwendig ist. Bei Beendigung der Therapie sollte Targin ausgeschlichen werden (4).
Literatur
1. Leitlinie RLS der Deutschen Gesellschaft für Neurologie
2. Krenzer M, Oertel W, Trenkwalder C. Practical guidelines for diagnosis and therapy of restless legs syndrome. Nervenarzt. 2014 Jan;85(1):9-10, 12-4, 16-8
3. Högl B, García-Borreguero D, Kohnen R, Ferini-Strambi L, Hadjigeorgiou G, Hornyak M, de Weerd A, Happe S, Stiasny-Kolster K, Gschliesser V, Egatz R, Frauscher B, Benes H, Trenkwalder C, Hening WA, Allen RP. Progressive development of augmentation during long-term treatment with levodopa in restless legs syndrome: results of a prospective multi-center study. J Neurol. 2010 Feb;257(2):230-7.
4. Fachinformation Targin
5. Trenkwalder C, Beneš H, Grote L, García-Borreguero D, Högl B, Hopp M, Bosse B, Oksche A, Reimer K, Winkelmann J, Allen RP, Kohnen R and the RELOXYN Study Group. Prolonged release oxycodone-naloxone for treatment of severe restless legs syndrome after failure of previous treatment: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial with an open-label extension. Lancet Neurol. 2013 Dec;12(12):1141-50.
6. Fachinformation Naloxon
Frank Weber, Bad Camberg/München
weber@mpipsykl.mpg.de