Lisdexamfetamindimesilat (LDX, Elvanse®) ist seit März 2013 in Deutschland im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung von ADHS bei Kindern ab einem Alter von 6 Jahren zugelassen, wenn das Ansprechen auf eine zuvor erhaltene Behandlung mit Methylphenidat als klinisch unzureichend angesehen wird. Einführungstermin in Deutschland war Juni 2013 und eine Behandlung kann seitdem unter der Aufsicht eines geeigneten Spezialisten für Verhaltensstörung bei Kindern und/oder Jugendlichen begonnen werden. Die Aufnahme in die Anlage III des Betäubungsmittelgesetzes ist, wie dies für Psychostimulanzien üblich, erfolgt.
In den USA ist LDX unter dem Markennamen Vyvanse® durch die FDA für die Behandlung der ADHS bei Kindern (6-12 Jahre) 2007, bei Erwachsenen 2008 und für Jugendliche (13-17 Jahre) 2010 als ein Mittel der ersten Wahl zugelassen worden.
In Deutschland sind 30 mg (entspr. 8.9 mg Dexamfetamin), 50 mg (entspr. 14.8 mg Dexamfetamin) und 70 mg (entspr. 20.8 mg Dexamfetamin) Hartkapseln erhältlich (Elvanse® Fachinformation). Die Initialdosis beträgt für alle Patienten 30 mg einmal täglich morgens und kann flexibel mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme als ganze Kapsel eingenommen werden. Alternativ kann die Hartkapsel auch geöffnet und der gesamte Inhalt in einem Glas Wasser gelöst werden.
Elvanse® ist ein pharmakologisch inaktives Prodrug. Nach oraler Anwendung wird Elvanse® schnell im Gastrointestinaltrakt resorbiert und primär von Erythrozyten zu Dexamfetamin hydrolysiert, welches dann für die Wirkung des Arzneimittels verantwortlich ist. Die Resorption wird wahrscheinlich durch den leistungsfähigen PEPT1-Transporter vermittelt. Die Nahrungsaufnahme hat bei gesunden Erwachsenen nach oraler Einmalgabe von
Elvanse® 70mg Hartkapseln keinen Einfluss auf die beobachtete AUC und cmax von
Dexamfetamin, verlängert jedoch die tmax um etwa eine Stunde (von 3,8 h unter Nüchternbedingungen auf 4,7 h nach einer fettreichen Mahlzeit). Nach 8-stündiger Nahrungskarenz waren die AUC-Werte von Dexamfetamin nach oraler Gabe von LDX in Lösung und in Form intakter Hartkapseln äquivalent (Pennick, 2010). Bei Kindern und Jugendlichen hielt die Wirksamkeit von Elvanse® 13 Stunden nach oraler Einnahme in klinischen Studien an (Coghill et al., 2013b; Wigal et al., 2009).
Die Wirksamkeit von Elvanse® bei der Behandlung von ADHS wurde in mehreren Placebo- kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen (Biederman et al., 2007a, 2007b; Coghill et al., 2012; 2013a; 2013 b; Dittmann et al., 2013; Findling et al., 2011; Wigal et al., 2013) nachgewiesen.
336 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren wurden in der europäischen Phase-3-Zulassungsstudie untersucht (Coghill et al., 2013a). In dieser siebenwöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit aktivem Referenzarm (OROS-MPH) mit Dosistitration zeigte Elvanse® eine signifikant höhere Wirksamkeit mithilfe der ADHS Skala ADHS-RS-IV (maximal ist ein Wert von 54 möglich), mit der sich die Kernsymptome von ADHS messen lassen, als Placebo. Die um den Placebowert korrigierte mittlere Reduktion des ADHS-RS-IV-Gesamtwertes gegenüber dem Studienstartpunkt (Baseline) betrug bei den mit Elvanse® behandelten Patienten 18,6 (p < 0,001). Bei jeder Visite unter der Behandlung und am Endpunkt war der prozentuale Anteil der Studienteilnehmer, welche vorab definierte Ansprechkriterien (eine ≥ 30%ige Reduktion des ADHS-RS-IV-Gesamtwertes gegenüber Baseline und ein CGI-I [Clinical Global Impression-Improvement]-Wert von 1 oder 2) erfüllten, unter Elvanse® signifikant höher (p < 0,001) als unter Placebo. Die Ergebnisse waren unter Elvanse® auch dann signifikant höher als unter Placebo, wenn die Einzelkomponenten der ADHS-RS-IV ausgewertet wurden. Die mittleren Werte der ADHS-Symptome stiegen nach Absetzen der Behandlung nicht über die vor der Behandlung erhobenen Startwerte an, was darauf hindeutet, dass ein Rebound-Effekt ausblieb.
Unter Elvanse® zeigte sich auch eine signifikante Verbesserung der funktionellen Leistungen und der der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Weiss Functional Impairment Rating Scale-Parent Report und Parent Report Form of the Child Health and Illness Profile – Child Edition) (Banaschewski et al., 2013).
Vergleichbare Ergebnisse zeigten zwei placebokontrollierte Studien aus den USA, die eine an Kindern (n = 297) (Biederman et al., 2007a, 2007b) und die andere an Jugendlichen (n = 314) (Findling et al., 2011).
Die Aufrechterhaltung der Wirkung wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Absetzstudie belegt, die bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (n = 157) (Coghill et al., 2012) mit der Diagnose ADHS durchgeführt wurde. Die Patienten wurden auf Elvanse® unter offenen Bedingungen über mindestens 26 Wochen optimiert eingestellt, bevor sie in eine sechswöchige randomisierte Absetzphase eintraten, wobei die Patienten randomisiert wurden, um entweder weiter mit ihrer optimierten Elvanse®-Dosis behandelt oder auf Placebo umgestellt zu werden. Während dieser sechswöchigen Doppelblindphase wurden die Patienten im Hinblick auf ein Rezidiv beobachtet. Therapieversagen war definiert als eine ≥ 50 %ige Zunahme (Verschlechterung) des ADHS-RS-Gesamtwertes und eine Zunahme des CGI-S-Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber den bei Eintritt in die doppelblinde, randomisierte Absetzphase erhobenen Werten. Zu einem Therapieversagen kam es bei den mit Elvanse® behandelten Patienten (15,8 %) signifikant weniger (p < 0,001) als bei der Placebo-Gruppe (67,5 %).
Da Elvanse® indiziert ist, wenn das Ansprechen auf eine zuvor erhaltene Behandlung mit Methylphenidat als klinisch unzureichend angesehen wird, kam für die Ermittlung eines Zusatznutzens, das weitere zugelassene Medikament Strattera® (Atomoxetin) in Betracht. Elvanse® und Strattera® wurden dazu in einer neunwöchigen, randomisierten, doppelblinden Studie verglichen (Dittmann et al., 2013). Die Patienten (n=267) mussten im Vorfeld auf eine Therapie mit Methylphenidat nicht adäquat angesprochen haben. Der primäre Untersuchungsparameter war der CGI-I, wobei eine Verbesserung um 1 bzw. 2 Punkte als wirksamer Nachweis angesehen wurde. Unter Elvanse® kam es nach 12 Tagen und unter Strattera® nach 21 Tagen zu einer Verbesserung (p = 0,001). Nach neun Wochen hatten 81,7 % der Patienten auf Elvanse® und 63,6 % der Patienten auf Strattera® angesprochen. In allen ADHS-RS-IV Skalen schnitt nach neun Wochen die Therapie mit Elvanse® signifikant besser ab.
Der G-BA hat allerdings aus dieser Studie keinen Zusatznutzen bei der Therapie von LDX (Elvanse®) gegenüber Atomoxetin (Strattera®) gefolgert, da die Studie nicht den Aspekt der multimodalen Therapie berücksichtigt habe und die Studiendauer zu kurz gewesen sei (Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V – Lisdexamfetamindimesilat vom 14.11.2013).
Das Nebenwirkungsprofil Elvanse® entspricht den Psychostimulanzien. Sehr häufig werden angegeben: verminderter Appetit, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Oberbauchschmerzen, Gewichtsabnahme.
Klinische Konsequenz:
Lisdexamfetamin ist eine neue langwirksame Therapieoption für Kinder und Jugendliche mit ADHS im Rahmen eines Gesamtbehandlungskonzepts. Eine Wirkdauer für 13 Stunden ist nachgewiesen. Das Suchtpotential ist wahrscheinlich niedriger wie bei anderen Psychostimulanzien, da es sich um ein inaktives Prodrug handelt. Auf Nebenwirkungen muss geachtet werden; die bekannten Nebenwirkungen und Risiken unter Methylphenidat und Amphetaminen müssen auch unter Lisdexamfetamin sehr sorgfälig beachtet werden (Benkert und Hippius, S. 570).
In weiteren Studien muss derZusatznutzen gegenüber Atomoxetin überprüft werden.
Philip Heiser, Nordhausen/Freiburg
Literatur:
Banaschewski T, Soutullo C, Lecendreux M, Johnson M, Zuddas A, Hodgkins P, Adeyi B, Squires LA, Coghill D. Health-related quality of life and functional outcomes from a randomized, controlled study of lisdexamfetamine dimesylate in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. CNS Drugs 2013; 27: 829-40.
Benkert O, Hippius H. Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 2013; 9. Auflage, Springer, Heidelberg, S. 570 ff.
Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V – Lisdexamfetamindimesilat vom 14.11.2013 www.g-ba.de/informationen/beschluesse/1851
Biederman J, Boellner SW, Childress A, Lopez FA, Krishnan S, Zhang Y. Lisdexamfetamine dimesylate and mixed amphetamine salts extended-release in children with ADHD: a double-blind, placebo-controlled, crossover analog classroom study. Biol Psychiatry 2007a; 62: 970-6.
Biederman J, Krishnan S, Zhang Y, McGough JJ, Findling RL. Efficacy and tolerability of lisdexamfetamine dimesylate (NRP-104) in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a phase III, multicenter, randomized, double-blind, forced-dose, parallel-group study. Clin Ther 2007b; 29: 450-63.
Coghill D, Banaschewski T, Lecendreux M, Johnson M, Zuddas A, Anderson C, Civil R, Lyne A, Gasior M, Squires L. Maintenance of efficacy of lisdexamfetamine dimesylate in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: randomized-withdrawal design. Poster beim 25th European College of Neuropsychopharmacology Congress, 13.-17.10.2012, Wien, Österreich.
Coghill D, Banaschewski T, Lecendreux M, Soutullo C, Johnson M, Zuddas Anderson C, Civil R, Higgins N, Lyne A, Squires L. European, randomized, phase 3 study of lisdexamfetamine dimesylate in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2013a; 23: 1208-18.
Coghill DR, Banaschewski T, Lecendreux M, Zuddas A, Dittmann RW, Otero IH, Civil R, Bloomfield R, Squires LA. Efficacy of lisdexamfetamine dimesylate throughout the day in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a randomized, controlled trial. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013b May 25 [Epub ahead of print].
Dittmann RW, Cardo E, Nagy P, Anderson CS, Bloomfield R, Caballero B, Higgins N, Hodgkins P, Lyne A, Civil R, Coghill D. Efficacy and Safety of Lisdexamfetamine Dimesylate and Atomoxetine in the Treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: a Head-to-Head, Randomized, Double-Blind, Phase IIIb Study. CNS Drugs 2013 Aug 20 [Epub ahead of print].
Elvanse® Fachinformation zu 30/50/70 mg Hartkapseln (Stand: März 2013)
www.shire.de/shire-deutschland/PDF/FI_Elvanse.pdf
Pennick M. Absorption of lisdexamfetamine dimesylate and its enzymatic conversion to d-amphetamine. Neuropsychiatr Dis Treat 2010 24; 6:317-27.
Wigal SB, Kollins SH, Childress AC, Squires L, 311 Study Group. A 13-hour laboratory school study of lisdexamfetamine dimesylate in school-aged children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiatry Ment Health 2009; 3: 17