Daher wurde bei intravenöser Verabreichung ein kontinuierliches EKG-Monitoring zur Erkennung einer QT-Intervall-Verlängerung oder schwerer Herzrhythmusstörungen für erforderlich gehalten. Diese Vorkehrungen wurden offensichtlich in der täglichen Praxis nicht immer eingehalten. Daher sah sich die Janssen-Cilag GmbH veranlasst, nur noch die i.m.- Applikation zur parenteralen Verabreichung zu empfehlen. Die i.v.-Applikationsformen anderer Hersteller sind gleich einzuschätzen.

Die Indikationsstellung und auch die Risikoeinschätzung von Haloperidol haben sich ansonsten nicht geändert.

Matthias J. Müller, Gießen und Marburg
Otto Benkert, Mainz

Eine Zulassung besteht daneben seit 2008 zur Behandlung der Generalisierten Angststörung (GAS) sowohl für die Akut- als auch die Langzeitbehandlung sowie auch zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie.

Die Gabe von Duloxetin kann nun bei Patienten mit rezidivierend depressiver Störung in der Akut- und Erhaltungstherapie im Sinne einer Langzeitbehandlung in einer Dosierung von 60-120 mg/Tag fortgeführt werden.

Die Erweiterung der Zulassung stützt sich auf eine Studie, in der Patienten mit rezidivierend depressiver Störung, die zuvor über einen Zeitraum von 28-34 Wochen auf eine offene Behandlung mit Duloxetin in Dosierungen von 60 bis 120 mg täglich angesprochen hatten, randomisiert einer 52-wöchigen, doppelblinden Behandlung mit Duloxetin (60-120 mg/Tag) oder Placebo zugeteilt wurden (Perahia et al. 2009, J.Clin. Psychiatry, 70 (5):706-716). Patienten mit wiederkehrender Major Depression, die mit Duloxetin behandelt wurden, zeigten eine signifikant längere symptomfreie Zeit als Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden. Während der 52-wöchigen placebokontrollierten, doppelblinden Behandlungsphase erfuhren 14,4% der mit Duloxetin behandelten Patienten und 33,1% der mit Placebo behandelten Patienten erneut depressive Symptome (p<0,001).

Da nach Ansicht des Ausschusses für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMEA) die Studie nur eingeschränkt dazu geeignet war, eine Wirksamkeit von Duloxetin in der Rezidivprophylaxe im Gegensatz zur Rückfallprophylaxe aufzuzeigen, Patienten, die in der Akut- und Erhaltungstherapie auf Duloxetin angesprochen hatten, aber von einer Fortführung der Behandlung profitierten, wurde die Zulassung auf die Möglichkeit einer Fortführung der Behandlung über die Erhaltungstherapie hinaus und damit auf die „Behandlung von depressiven Erkrankungen“ erweitert, nicht jedoch eine Zulassung zur Rezidivprophylaxe ausgesprochen (http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/cymbalta/Cymbalta-H-572-II-36-AR.pdf).

In der Schweiz ist Duloxetin zur Behandlung einer Depression, zur Behandlung von durch eine diabetische Neuropathie verursachten Schmerzen sowie zur Behandlung der GAS zugelassen.

Francesca Regen, Berlin

Otto Benkert, Mainz

So untersuchten Fournier et al. die Wirksamkeit von Antidepressiva im Vergleich zu Plazebo in Abhängigkeit vom Schweregrad der depressiven Symptomatik und fanden mit zunehmendem Schweregrad der Depression eine zunehmende Überlegenheit von Antidepressiva gegenüber Plazebo. Eingang in die Meta-Analyse fanden anhand der von den Autoren gestellten Auswahlkriterien (plazebokontrollierte Studien von mindestens 6-wöchiger Dauer bei ambulanten Patienten mit depressiver Episode oder subsyndromaler Depression (minor depression), Zugriff auf Originaldaten, kein Ausschluss von Plazebo-Respondern im Rahmen einer „Plazebo-wash-out-Phase“ sowie Vorliegen von Verlaufsbeurteilungen anhand der Hamilton Depressions-Skala (HAMD)) insgesamt nur 6 plazebokontrollierte Studien, die die Wirksamkeit von Imipramin und Paroxetin an insgesamt 718 Patienten mit Werten in der HAMD zwischen 10 und 39 Punkten untersuchten. Anhand der Differenz der HAMD-Werte über den Behandlungszeitraum zeigte sich mit zunehmendem Schweregrad der depressiven Symptomatik eine zunehmende Abgrenzbarkeit der Wirkung der beiden Antidepressiva gegenüber Plazebo. Für leichte bis mittelschwere depressive Episoden (HAMD <18 Punkte) ergab sich eine Effektstärke von 0,11 (95%-Konfidenzintervall -0,18 bis 0,41), für mittelschwere bis schwere depressive Episoden (HAMD 19-22 Punkte) eine Effektstärke von 0,17 (-0,08 bis 0,43) und für schwere depressive Episoden (HAMD >23 Punkte) eine Effektstärke von 0,47 (0,22 bis 0,71). Die entsprechende Anzahl der notwendigen Behandlungen (number needed to treat, NNT) für leichte, mittelschwere bzw. schwere depressive Episoden belief sich auf 16, 11 bzw. 4. Das vom britischen National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) für die klinische Signifikanz einer antidepressiven Wirkung vorgeschlagene Kriterium einer Differenz zwischen Antidepressivum und Plazebo von mindestens 3 Punkten in der HAMD wurde bei HAMD-Werten >25 Punkten erreicht; die Forderung des NICE einer Effektstärke von 0,50 wurde ab einem Wert von >27 Punkten in der HAMD erfüllt.

Zusammenfassung: Auch unter Einbeziehung von Studien an Patienten mit leicht ausgeprägten depressiven Episoden, der Berücksichtigung einzig von Studien ohne „Plazebo-wash-out-Phase“ und der Verwendung von Originaldaten ergibt sich in der aktuellen Meta-Analyse von Fournier et al. ein der Meta-Analyse von Kirsch et al. entsprechendes, bereits seit langem bekanntes Ergebnis einer mit zunehmendem Schweregrad einer depressiven Symptomatik zunehmenden Abgrenzbarkeit der Wirkung von Antidepressiva gegenüber Plazebo. Dabei gingen in die Meta-Analyse von Fournier et al.  aufgrund der von den Autoren gewählten Auswahlkriterien insgesamt nur 6 plazebokontrollierte Studien unter Verwendung von zwei Antidepressiva (Imipramin und Paroxetin) ein. Weitere Kritik- und Diskussionspunkte der aktuellen Meta-Analyse decken sich mit denen vorangegangener Meta-Analysen (s. oben) und umfassen u.a. die Verwendung der vom NICE (willkürlich) gewählten Kriterien für eine klinische Signifikanz und die Verwendung von Differenzwerten in der HAMD über den Behandlungszeitraum anstelle von Response- oder Remissionsraten.

Klinische Konsequenzen: Die Wahl einer geeigneten Behandlungsstrategie muss unter Berücksichtigung verschiedenster Faktoren für den Einzelfall erfolgen; eine zuverlässige Vorhersage eines individuellen Therapieerfolgs mit einem bestimmten Therapieverfahren ist dabei auch heute noch nicht möglich. Wie in Kap. 1.5 des Kompendiums dargestellt sollte im Einzelfall entsprechend der Motivation des Patienten, der Verfügbarkeit psychotherapeutischer Maßnahmen und dem Schweregrad der depressiven Episode im Rahmen eines Gesamtbehandlungsplans der Schwerpunkt der Behandlung auf eine antidepressive Pharmakotherapie und/oder eine psychotherapeutische Behandlung gelegt werden (siehe auch Abschnitt „Pharmako- und Psychotherapie - Bewertung“ des Kompendiums). Mit steigender Schwere der Depression ist dabei in der Regel ein Antidepressivum zunehmend unverzichtbar. Ebenso kann aber auch bei Vorliegen einer leichten depressiven Episode im Einzelfall der Nutzen einer psychopharmakologischen Intervention erheblich sein. Im Hinblick auf möglicherweise durch die in der Laienpresse geführte Diskussion um die Wirksamkeit von Antidepressiva verunsicherte Patienten sind die Vermittlung eines Krankheitsmodells und psychoedukative Elemente in der Behandlung depressiver Störungen von besonderer Bedeutung.

Francesca Regen, Berlin

Otto Benkert, Mainz

In jüngster Zeit hat man erkannt, dass der Effekt von Tamoxifen von der Aktivität des Cytochrom P450-Isoenzyms CYP2D6 abhängt. Tamoxifen ist ein Prodrug. Es wird aktiviert durch 4-Hydroxylierung zu 4-Hydroxytamoxifen und 4-Hydrox-N-desmethyltamoxifen (Endoxifen) durch CYP2D6.

Bei Patienten, die poor metabolizer (PM) von CYP2D6 sind, wurde festgestellt, dass sie ein erhöhtes Rückfallrisiko haben. Bei genetisch bedingtem nicht intaktem CYP2D6 wurde nachgewiesen, dass das rezidivfreie Überleben verkürzt ist (Kiyotani et al. J Clin Oncol. Feb 1, 2010). Die CYP2D6-Genotypisierung etabliert sich daher zunehmend als prognostischer Faktor für ein Ansprechen auf Tamoxifen (Kuderer and Peppercorn, Oncology 2009, 23:1223).

Die CYP2D6-Aktivität wird nicht nur genetisch bedingt vermindert, sondern auch durch Medikamente, die das Enzym hemmen, wie z.B. Propranolol oder Metoprolol und eine Reihe von Psychopharmaka wie Paroxetin, Fluoxetin oder Bupropion. Wegen der theoretisch zu erwartenden Abschwächung der Antitumorwirkung wurde die Kombination von Tamoxifen mit diesen Antidepressiva als potenziell schwerwiegendes Risiko eingeschätzt (Desmarais and Looper, J Clin Psychiatry 2009, 70:1688) und von dieser Kombination abgeraten.

Als risikoarm wurden von den Autoren Kombinationen von Tamoxifen mit Venlafaxin, Citalopram oder Escitalopram eingeschätzt. Für Sertralin oder Duloxetin wurde ein moderates Risiko angenommen. Für Citalopram wurde die Einschätzung, dass die Kombination mit Citalopram bzw. Escitalopram kein Risiko darstellt, in einer epidemiologischen dänischen Studie bestätigt (Lash et al. Acta Oncol., Feb 16, 2010).

Das Risiko erhöhter Mortalität bei Kombination mit Paroxetin wurde in einer populationsbasierten Kohortenstudie nachgewiesen (Kelly et al. BMJ., Feb 8, 340:693, 2010). Die Autoren fanden in ihrer aus 24430 Frauen bestehenden Kohorte, dass 7489 Patientinnen (30,6%) zusätzlich zu Tamoxifen mindestens ein Antidepressivum erhalten hatten. Sie errechneten, dass eine Behandlung mit Paroxetin über 41% der Tamoxifen-Therapiezeit zu einem zusätzlichen Todesfall pro 20 Patientinnen innerhalb von fünf Jahren nach Beendigung der Tamoxifenbehandlung führte. Das erhöhte Risiko wurde nur für Paroxetin (630 behandelte Patientinnen) beobachtet, nicht jedoch für Behandlungen mit Fluoxetin (n=253), Sertralin (n=541), Fluvoxamin (n=174), Citalopram (n=467) oder Venlafaxin (n=365). Dass für Fluoxetin, welches ebenso wie Paroxetin ein potenter Inhibitor von CYP2D6 ist, kein erhöhtes Risiko gefunden wurde, kann an der geringeren Fallzahl liegen.

Klinische Konsequenzen

Insgesamt bestätigen die epidemiologischen Erhebungen, dass das Therapieergebnis einer Brustkrebsbehandlung mit Tamoxifen nicht nur durch einen genetisch bedingten Ausfall von CYP2D6 verschlechtert wird, sondern auch durch Kombination mit einem Antidepressivum wie Paroxetin, das CYP2D6 hemmt. Das Problem ist klinisch relevant, da etwa ein Drittel der Patientinnen antidepressiv behandelt wird. Anstelle von Paroxetin gibt es sichere Alternativen wie Citalopram, Escitalopram oder Venlafaxin, die CYP2D6 in vivo nicht hemmen. Diese Antidepressiva sollten bei Tamoxifen-Behandlung bevorzugt verordnet werden.

Christoph Hiemke, Mainz

Marianne Nagel-Hiemke,Mainz

Sibutramin, ein kombinierter Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, war zur Behandlung der Adipositas zugelassen.

Auf der Grundlage der Ergebnisse der SCOUT-Studie (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes Trial) zog der Ausschuss für Humanarzneimittel der europäischen Arzneimittelagentur den Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Sibutramin nicht mehr positiv ist und hat daher die Empfehlung ausgesprochen, dass alle Marktzulassungen für Arzneimittel mit dem Wirkstoff Sibutramin innerhalb der EU ausgesetzt werden sollen. In der SCOUT-Studie hatte sich ein vermehrtes Auftreten nicht tödlicher Herzinfarkte und Schlaganfälle in der Gruppe der mit Sibutramin behandelten Patienten gezeigt.

Auf das hohe Nebenwirkungsrisiko und die besondere Gefahr für Hypertoniker durch die Substanz war im Kompendium bereits hingewiesen worden.

Hubertus Himmerich, Leipzig
Otto Benkert, Mainz

Zwischenzeitlich widmete sich unter anderem das American Journal of Psychiatry im März 2009 mit einem Editorial (Yonkers, Am J Psych, 2009, 166:268) sowie das British Medical Journal dieser Problematik (Pedersen et al., BMJ, 2009, 339: b3569). Die aktuelle Arbeit von Pedersen et al. untersucht den Zusammenhang zwischen dem Einsatz von SSRI während der Schwangerschaft und kongenitalen Malformationen.

Aufgrund der Aktualität der Problematik und der in den letzten Jahren deutlichen Zunahme von Frauen, die während der Schwangerschaft antidepressiv behandelt werden, hatten sich zudem die American Psychiatric Association (APA) sowie das American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) jüngst mit Behandlungsalgorithmen zur antidepressiven Therapie im Rahmen von Konzeption und Schwangerschaft auseinandergesetzt (Yonckers et al., Obstet Gynecol, 2009, 114:703).

Zuletzt wurde zudem eine Übersichtsarbeit veröffentlicht, die den Einfluss verschiedener Antidepressiva während der Schwangerschaft anhand des Schwedischen Geburtsregisters (MBR) bei beinahe 15.000 behandelten Patientinnen bewertet (Reis & Källen, Psych Medicine, 2010: Jan 5:1).

Strukturelle Malformationen

Yonkers et al. finden in ihrer Übersichtsarbeit sowohl für Trizyklische Antidepressiva (TZA) wie für SSRI mit Ausnahme von Paroxetin keine erhöhte Rate kardialer Malformationen im Rahmen von in-Utero-Exposition. Das verschiedentlich vorbeschriebene höhere Risiko für kardiale Fehlbildungen im Rahmen von Ersttrimesterbehandlungen mit Paroxetin sei zwar nicht durchgängig in allen Studien zu finden, müsse aber weiterhin angenommen werden. Die Kombinationsgabe eines SSRI zusammen mit  einem Benzodiazepin scheint indes mit einer höheren Inzidenz des Auftretens kongenitaler Herzfehler verbunden zu sein als der SSRI-Einsatz alleine, wodurch die Rate an Fehlbildungen durch die kombinatorische Gabe unterschiedlicher Substanzen ansteigt.

Für  Antidepressiva anderer Stoffgruppen wie Bupropion, Venlafaxin oder Mirtazapin (u.a. Cole et al., Pharmacoepidemiol Drug Saf 200,16:74, Einarson et al., Can J Psychiatry, 200, 5:242) konnte bislang keine höhere Malformationsrate bei in-Utero-Exposition gezeigt werden. Es zeigte sich jedoch eine höhere Rate an Frühgeburten vor der 37. Schwangerschaftswoche (Odds Ratio [OR] 1.6).

In der Arbeit von Pedersen et al. wurde anhand nationaler Register bei 493.113 in der Zeit zwischen 1996 und 2003 in Dänemark geborenen Kindern der Zusammenhang zwischen einer intrauterinen SSRI-Exposition und dem Auftreten kongenitaler Malformationen entsprechend des so genannten Eurocat (European Surveillance of Congenital Anomalies) bewertet. Unter dem Einsatz von SSRI während der Schwangerschaft zeigte sich insgesamt eine höhere Prävalenz von Septumdefekten (OR 1.99) unter  Sertralin (OR 3.25), Citalopram (OR 2.52) und deutlich geringer unter Fluoxetin (OR 1.34). Für Fluoxetin  konnte bislang keine Untersuchung eine Odds Ratio > 2 oder eine statistische Signifikanz für das Auftreten von Herzseptumdefekten im Rahmen einer Ersttrimester-Exposition zeigen. Bei 299 Kindern, die Paroxetin ausgesetzt waren, trat in einem Fall ein Herzfehler auf.

Die Verordnung mehrerer unterschiedlicher SSRI während einer Schwangerschaft war mit einer deutlich höheren Anzahl kongenitaler Herzfehler assoziiert (OR bei Herzseptumdefekten 4.70).

Reis & Källen formulierten einen Zusammenhang zwischen potenziellen teratogenen Einflüssen von TZA, insbesondere von Clomipramin. So zeigte sich im Gruppenvergleich zwischen TZA, SSRI und der Gruppe sonstiger Antidepressiva ein deutlich höheres Risiko für atriale septale Defekte (ASD) und ventrikuläre septale Defekte (VSD). Dabei bezogen sich die Autoren auf eigene Ergebnisse, die bereits 2003 und 2007 veröffentlicht wurden. Möglicherweise bestünde ein inhibitorischer Effekt der TZA auf den sog. “human ether-a-go-go related gene” (HERG)-Kaliumkanal.

Auch konnte erstmals ein vermehrter Zusammenhang zwischen der Einnahme eines SSRI und dem Auftreten einer Hypospadie gezeigt werden. Hier zeigte sich ein besonders starker Zusammenhang mit der Einnahme von Paroxetin.

Neurobehaviorale Auswirkungen

Möglicherweise als Absetzeffekte zu wertende Symptome wie Unruhe, Erregbarkeit, selten auch konvulsive Ereignisse beim Neugeborenen sind sowohl für TZA als auch für SSRI berichtet worden.

Unter dem Symptomcluster einer verzögerten neonatalen Adaptation werden bei Neugeborenen Symptome wie Tachypnoe, Hypoglykämie, Temperaturinstabilität, Erregbarkeit und Krampfanfälle beschrieben. Diese traten bei 15 – 30 % der Kinder auf, deren Mütter in der Spätschwangerschaft mit SSRI behandelt wurden. Typischerweise sind diese Phänomene vorübergehend und enden meist ist nach einem Zeitraum von weniger als zwei Wochen post partum. Ähnliche, typischerweise transiente Auswirkungen, traten beim Einsatz von Venlafaxin aus der Gruppe der SNRI auf. Eine verzögerte neonatale Adaptation zeigte sich für SNRI in einem ähnlichen Umfang wie für SSRI.

Andere perinatale Komplikationen

Unter SSRI zeigte sich ein höheres Risiko einer Primären Pulmonalen Hypertonie des Neugeborenen (PPHN). Hier zeigte sich ein Anstieg von 0,5-2 pro 1000 auf 3-6 pro 1000 Neugeborene, die in der Spätschwangerschaft (nach der 20. SSW) einem SSRI gegenüber exponiert waren (Chambers et al., N Engl J Med 2006, 354: 579). Hingegen war weder die Exposition mit einem SSRI vor der 20. SSW noch mit einem Nicht-SSRI-Antidepressivum (Amitriptylin, Imipramin, Nortriptylin, Bupropion, Venlafaxin oder Trazodon) in der vorliegenden Untersuchung mit dem Auftreten einer PPHN assoziiert (s. auch Kompendium Kap 15.2.2/1. Abschn.).

Fazit

Unter den neuen zitierten Publikationen zeigt vornehmlich die Kohortenuntersuchung von Pedersen et al. einen Zusammenhang zwischen einer intrauterinen Exposition gegenüber einem SSRI (Sertralin, Citalopram) und dem Auftreten von Herzseptumdefekten. Neu konnte besonders gezeigt werden, dass die Prävalenz dann ansteigt, wenn im „Verodnungsfenster“ mehr als ein SSRI gegeben wurde.

Weiterhin wird noch einmal auf den schon bekannten Befund eines erhöhten Zusammenhangs zwischen einer primären pulmonalen Hypertonie (PPHN) des Neugeborenen bei der Exposition mit SSRI in der Spätschwangerschaft nach der 20. Schwangerschaftswoche von Chambers et al. hingewiesen.

Bislang wenig Eingang in die Bewertung der Sicherheit von TZA haben die genannten Einflüsse der Stoffgruppe auf den (HERG)-Kaliumkanal und damit zusammenhängende kardiale Fehlbildungen gefunden. Diese sollten in Zukunft – insbesondere bei der Anwendung von Clomipramin – verstärkt in Betracht gezogen werden.

Klinische Konsequenzen

Wir betonen (Fettdruck) an dieser Stelle aus der Box 1 (Behandlung mit Antidepressiva in Schwangerschaft und Stillzeit – Bewertung) aus dem Kapitel 15 der 7. Auflage des Kompendiums, S. 644, jene Abschnitte, die von uns – zumeist aufgrund neuer Literatur - neu gewichtet werden:

§    Eine Behandlung mit SSRI geht mit einem leicht erhöhten Risiko von bestimmten Fehlbildungen einher; sie sind allerdings sehr selten. Aufgrund methodischer Probleme kann nicht sicher unterschieden werden, ob das möglicherweise bestehende teratogene Risiko auf die psychische Grunderkrankung oder auf die SSRI-Behandlung zurückgeführt werden muss. Insbesondere muss daran gedacht werden, dass die Verordnung von SSRI noch in der Spätschwangerschaft mit dem Risiko einer PPHN verbunden sein kann.

§    Für Bupropion, Mirtazapin und Venlafaxin gibt es Hinweise für eine höhere Rate an Frühgeburten vor der 37. Schwangerschaftswoche.

§    Grundsätzlich muss die Indikation zur Behandlung mit einem Antidepressivum in der Schwangerschaft besonders eng gestellt werden. Schwangere Patientinnen sind ausführlich über die möglichen Risiken aufzuklären.

§    Bei leichteren Depressionen sollte von einer medikamentösen Behandlung abgesehen und auf psychotherapeutische Verfahren zurückgegriffen werden.

§    Werden die Risiken der Depression für die Mutter (z.B. Suizidalität, psychotische Symptome) aber höher als die Risiken für das Kind eingestuft, ist eine Indikation für Antidepressiva gegeben.   

§    TZA haben insgesamt ein höheres teratogenes Patiential als SSRI. Unter den TZA sollte nach Möglichkeit auf Clomipramin verzichtet werden. Da Nortriptylin in den jüngsten epidemiologischen Untersuchungen nur sehr selten verordnet wurde, kann ein uneingeschränkter Vorteil für Nortriptylin nicht mehr ausgesprochen werden.

§    Diese vorsichtigen Empfehlungen sollen aber in keinem Fall dazu führen, dass depressiven Schwangeren eine notwendige Therapie vorenthalten wird.

§    Frauen, die eine bestehende Behandlung mit SSRI während einer Schwangerschaft beenden, haben ein 3-fach erhöhtes Risiko für einen Rückfall in die Depression verglichen mit Patientinnen, welche die SSRI-Behandlung fortführen.

§    Falls während einer Schwangerschaft ein Antidepressivum neu gegeben werden muss, sollte auf Paroxetin und Sertralin (OR >3 in der Untersuchung von Pedersen, s. oben) verzichtet werden.

§    Wird dennoch ein SSRI verordnet, sollte in keinem Fall ein zweiter SSRI (oder ein anderes Antidepressivum) während der Schwangerschaft parallel zum primären SSRI gegeben werden. Auch eine zusätzliche Verordnung von Benzodiazepinen ist zu vermeiden.

§    Vom Stillen unter Antidepressiva wird abgeraten.

Michael Paulzen, Aachen

Gerhard Gründer, Aachen

Otto Benkert, Mainz

Das “Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie” hat eine kleine Schwester bekommen. Man kann sie in die Kitteltasche stecken, von A - Z durchforsten und alle relevante Information finden, die man genau in diesem Moment sucht. Dosierung? Nebenwirkungen? Bewertung? Ist auch alles drin - nur eben sehr kurz und knapp. Für die Kitteltasche eben…

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Pocket Guide Psychopharmaka

Seit 2007 steht in Deutschland mit Vareniclin (Champix^®), einem partiellen Agonisten am α₄β₂ nikotinergen Acetylcholinrezeptor (nAChR), eine weitere Wirkstoffgruppe zur pharmakologischen Unterstützung der Raucherentwöhnung zur Verfügung. Obwohl Vareniclin seine Wirksamkeit in der Indikation in mehreren großen klinischen Studien gegenüber Placebo, Bupropion und Nikotinersatzstoffen unter Beweis gestellt hat, ist die verschreibungspflichtige Substanz aufgrund von Meldungen über schwerwiegende unerwünschte psychiatrische Nebenwirkungen, wie suizidale Gedanken und Suizidversuche bisher in Deutschland nur vereinzelt eingesetzt worden.

Eine Kohortenstudie aus dem hausärztlichen Bereich in England, welche psychiatrische Nebenwirkungen drei Monate nach Beginn einer pharmakologischen Raucherentwöhnung bei allen Verschreibungen erfasste, gibt einerseits Anlass zur Entwarnung (Gunnell et al., BMC 2009; 339:b3805). Das relative Risiko der Entwicklung depressiver Symptome, suizidaler Gedanken, Suizidversuche und Suizide unterschied sich nicht zwischen den mit Vareniclin, Bupropion und Nikotinersatzstoffen behandelten Patienten.

Andererseits dient die hohe Anzahl spontaner Meldungen über psychiatrische Nebenwirkungen (sog. „yellow card“ Meldungen) unter den mit Vareniclin behandelten Patienten im den entsprechenden Arzneimittelregistern in England  auch als Beleg dafür, dass das Risiko psychiatrischer Nebenwirkungen in der epidemiologischen Studie im hausärztlichen Setting möglicherweise unterschätzt wird (More und Furberg, BMC 2009, Dec 1;339: b4964).  Ergänzend berichtet die FDA in ihrer Auswertung der bis November 2007 gemeldeten 133 Spontanmeldungen von psychiatrischen Nebenwirkungen unter Vareniclin, dass bei 38% der Berichte über suizidale Gedanken bzw. 50% der Berichte über suizidale Handlungen unter Vareniclin eine psychiatrische Vorgeschichte bestand (FDA Drug Safety Newsletter 2009, 2:1).

Die Tatsache, dass vergleichbare psychiatrische Nebenwirkungen auch unter Bupropion berichtet werden, sprechen eher dafür, dass suizidale Gedanken und Handlungen schwerwiegende Komplikationen des Nikotinentzugs unabhängig von der pharmakologischen Behandlung darstellen könnten, die bisher unzureichend mit prospektiven Studien untersucht ist. Es ist aber auch nicht auszuschließen, dass sowohl unter Bupropion als auch unter Variniclin die psychiatrischen Nebenwirkungen pharmakologisch bedingt sind.

Somit bleibt die Bewertung der Studie und des Risikoprofils von Vareniclin (und möglicherweise auch von Bupropion) in der Raucherentwöhnung kontrovers.

Klinische Konsequenzen

1. Mehrere unabhängige Studien unterstreichen die Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin bei Rauchern ohne psychiatrische Vorgeschichte. Dieser Patientengruppe sollte Vareniclin als Option in der Raucherentwöhnung, insbesondere bei frustranen Vorversuchen mit Nikotinersatzstoffen angeboten werden.
2. In seltenen Fällen kann es unter der Einnahme von Vareniclin im Raucherentzug zur Entwicklung suizidaler Gedanken und Handlungen kommen. Entwöhnungswillige Raucher mit einer psychiatrischen Vorgeschichte sind hiervon wahrscheinlich überzufällig betroffen. Vareniclin sollte daher bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorgeschichte, insbesondere mit suizidalen Gedanken und Suizidversuchen, nur unter intensivierter Betreuung und engmaschiger Beobachtung psychiatrischer Nebenwirkungen erfolgen.

Christoph Fehr, Frankfurt a.M.

Otto Benkert, Mainz

Neue Daten über die Auswirkungen der Warnhinweise zeigen, dass diese zunächst als vorübergehend angesehenen Effekte der Warnhinweise auf die ambulante Versorgung depressiver Patienten weiterhin anhalten. So berichten Libby et al. (Arch Gen Psychiatry 2009; 66:633) eine fortbestehende Abnahme in den Diagnoseraten von Depressionen und eine verminderte Rate an Verordnungen von SSRI über alle Altersgruppen hinweg. Ein vermehrtes Zurückgreifen auf alternative Behandlungsstrategien wie etwa psychotherapeutische Verfahren oder die Verordnung von Anxiolytika oder atypischen Antipsychotika fand sich dabei einzig in der Altersgruppe der Erwachsenen und hier in Form einer geringfügigen Zunahme des Anteils an Patienten, die einer psychotherapeutischen Intervention zugeführt wurden.

Wie bereits in unseren vorherigen Stellungnahmen wird an dieser Stelle im Hinblick auf Nutzen-Risiko-Abwägungen und möglicherweise verunsicherte Patienten und Therapeuten ein weiteres Mal darauf hingewiesen, dass unbehandelte depressive Patienten ein höheres Suizidrisiko tragen als jene unter einer antidepressiven Medikation. Dies zeigte sich auch in der kürzlich publizierten retrospektiven Fall-Kontroll-Studie depressiver Patienten, in der erstmals das Risiko eines Suizidversuchs unter Antidepressiva in Bezug auf die einem Suizidversuch vorausgehende Dauer einer antidepressiven Behandlung und Dosisänderungen im Verlauf einer antidepressiven Behandlung untersucht wurde (Valuck et al., J Clin Psychiatry 2009; 70:1069).

Hier fand sich nach Kontrolle konfundierender Faktoren wie Schweregrad der Depression, Komorbiditäten und Gebrauch anderer (Psycho-) Pharmaka ein signifikant protektiver Effekt einer Behandlung mit einem Antidepressivum bezüglich des Risiko eines Suizidversuchs (Odds Ratio (OR): 0,62). In Bezug auf das Risiko eines Suizidversuchs während verschiedener Phasen einer Behandlung mit Antidepressiva ergab sich dagegen für Patienten unter einer gegenwärtigen Behandlung mit Antidepressiva im Verlauf der ersten 55 Tage ein signifikant erhöhtes Risiko eines Suizidversuchs (OR: 3,42) im Vergleich zu Patienten mit einer Behandlung in der Vorgeschichte. Ebenso ergab sich ein signifikant erhöhtes Risiko eines Suizidversuchs in Zusammenhang mit Dosiserhöhungen (OR: 2,62) sowie Dosiserniedrigungen (OR: 2,19) im Verlauf einer Erhaltungstherapie (nach 56 Tagen), im Verlauf der ersten 2 Wochen nach Absetzen eines Antidepressivums (OR: 1,61), sowie -geringer ausgeprägt- im Anschluss an eine frühzeitig, innerhalb von 56 Tagen nach Beginn beendete antidepressive Behandlung (OR: 1,24). Mit zunehmender Dauer einer Behandlung mit Antidepressiva fand sich eine Abnahme des Risikos eines Suizidversuchs; so zeigte sich im Verlauf einer frühen Erhaltungstherapie (56-179 Tage) eine OR von 1,77 für das Risiko eines Suizidversuchs, im Verlauf einer späten Erhaltungstherapie (180 Tage und mehr) eine OR von 1,36.

Klinische Konsequenzen:

Die Behandlung depressiver Episoden mit Antidepressiva geht mit einem protektiven Effekt bezüglich Suizidideationen und/oder suizidalem Verhalten einher; unbehandelt depressive Patienten tragen ein höheres Risiko für Suizidalität als jene unter einer antidepressiven Medikation. Insbesondere zu Beginn einer Behandlung mit Antidepressiva, aber auch bei Absetzen einer antidepressiven Medikation, im Anschluss an eine frühzeitig beendete Therapie mit Antidepressiva sowie im Fall von Dosisänderungen sollten Patienten dabei einem engmaschigen Monitoring unterzogen werden.

Francesca Regen, Berlin

Otto Benkert, Mainz

Ergebnisse aus einem Langzeit-Follow-up der SADHART-Studie belegen nun erneut die deletäre Wirkung depressiver Syndrome auf die kardiale Prognose, hier nach akutem Koronarsyndrom (ACS), also bei der instabilen KHK.

Im Rahmen des placebokontrollierten Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial (SADHART) wurde die Sicherheit und Effektivität von Sertralin in der antidepressiven Therapie nach ACS gezeigt, v. a. wenn eine schwere Major Depression (MD) bzw. ein rezidivierendes depressives Syndrom vorlag (Glassman et al, JAMA 2002, 288:701). Die Autoren der SADHART-Studie haben jetzt Daten aus einem 7-Jahres-Follow up von 361 Patienten publiziert (Glassman et al, Arch Gen Psych 2009, 66:1022).

Es wurde gezeigt, dass fehlende Besserung der depressiven Symptomatik während der 24-wöchigen Behandlungsphase mit einer Verdoppelung der Mortalität nach 7 Jahren einher ging. Die entsprechend umgekehrte Senkung der Mortalität bei den ehemaligen Therapierespondern war unabhängig davon, ob mit Verum oder Placebo therapiert worden war.

Der zweite wichtige Befund dieser Follow up-Analyse ist, dass eine schwere initiale Ausprägung der MD (Hamilton-Score ³ 18) mit einer Verdoppelung der Mortalität im Beobachtungszeitraum assoziiert war. Der Zeitpunkt der Manifestation der MD (vor oder nach dem Koronarereignis) hatte keinen Einfluss auf die Langzeitmortalität.

Klinische Konsequenzen:

-       Die Ergebnisse unterstreichen einmal mehr, dass Erkennen und Behandeln einer Depression bei KHK und insbesondere im Gefolge eines ACS von hoher Wichtigkeit sind.

-       Es ergeben sich nun zum ersten Mal Hinweise, dass initiales antidepressives Therapieansprechen zu einer Senkung der Langzeitmortalität führen kann. Im Gegensatz zu früheren Annahmen ist für die Mortalitätsprognose unbedeutsam, ob die Depression zum Zeitpunkt des ACS bereits besteht oder sich erst in seinem Gefolge – z. B. reaktiv – entwickelt.

-       Zwar ist die Effektivität nur von Sertralin bei der SADHART-Studie v. a. bei schwerer MD gezeigt worden, aufgrund der Anwendungssicherheit ist jedoch ein Einsatz von SSRI  auch bei leichteren Ausprägungen zu erwägen. Bei der Anwendung von SSRI gelten allerdings auch weiterhin die bekannten Vorsichtsmaßnahmen (s. Kompendium 8. Auflage, S. 15/16).

Christian Lange-Asschenfeldt, Düsseldorf

Otto Benkert, Mainz