Das Risiko neuropsychiatrischer Nebenwirkungen wie Depressivität, Agitiertheit und Suizidalität wurde seit Einführung von Vareniclin ebenfalls wiederholt diskutiert. Auch hierzu wurde kürzlich (02. November 2011) eine neue Studie auf Grundlage des Worst-Event-Reporting-System der FDA unter Einbeziehung von 9575 Case Reports zu Vareniclin publiziert (Moore TJ et al. 2011, PLoS One 6(11): e27016. [Epub 2011 Nov 2]). Die Analyse der FDA- Daten zu Vareniclin erfolgte im Vergleich zu den Fallberichten desselben Zeitraums zu Buproprion (1751) und der Nikotinersatztherapie (1917). Insgesamt wurden 3259 Fallberichte zu suizidalem, selbstverletzendem Verhalten oder Depression ausgewertet. Hierbei bezogen sich 90% der Fälle (2925) auf die Behandlung mit Vareniclin, 7% (229) auf die Behandlung mit Buproprion und 3 % (95) auf die Nikotinersatzbehandlung. Im Vergleich zur Nikotinersatztherapie lag die Odds-Ratio für Suizidalität, selbstverletzendes Verhalten oder Depression für Vareniclin bei 8,4 und für Buproprion bei 2,9. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass auf Basis dieser Daten von einem substanziellen, statistisch signifikant erhöhten Risiko von Depressivität und von suizidalem-, selbstverletzendem Verhalten unter Vareniclin ausgegangen werden muss.

Bereits im Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie (8.A) wurden auf S. 502 auf die neuropsychiatrischen Nebenwirkungen hingewiesen. Allerdings wurde betont, dass bisher ein Vareniclin-spezifischer Effekt nicht gesichert werden konnte. Diese Aussage muss nun durch die vorgestellten Untersuchungen revidiert werden.

Klinische Konsequenzen:

Mit beiden Studien liegen nun erstmals belastbare Daten zum kardiovaskulären Risiko und zum Risiko von Depression und suizidalem Verhalten unter Vareniclinbehandlung von Rauchern vor. Die Analysen beider Publikationen bestätigen Befunde aus kleineren vorangehenden Untersuchungen, dass die Behandlung von Rauchern mit Vareniclin substantielle Risiken birgt, die im Einzelfall zu einer Risikoabwägung führen sollte. Hierbei sind auch die gesundheitlichen Konsequenzen eines fortgesetzten Nikotinkonsums zu berücksichtigen. Fällt die Entscheidung für eine Vareniclin-Therapie, so sollten kardiovaskuläre Risikofaktoren wie erhöhter Blutdruck oder erhöhter Cholesterinplasmaspiegel durch eine sorgfältige kardiovaskuläre Diagnostik vor Behandlung ausgeschlossen oder ggf. begleitend therapiert werden. Auch Depressivität und Suizidalität sollten als relative Ausschlusskriterien gelten und im Verlauf der Behandlung regelmäßig geprüft werden.

Falk Kiefer, Mannheim
Otto Benkert, Mainz

Wie in unserer News vom 17. November bereits berichtet, liegen auch für Escitalopram Ergebnisse aus einer randomisierten, doppelblinden, plazebo- und aktiv-kontrollierten Crossover-Studie zum QTc-Intervall unter 10 und 30 mg/Tag Escitalopram bei insgesamt 113 gesunden Erwachsenen vor, auf denen die aktuelle Warnung beruht (http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/021323s033,021365s024lbl.pdf). Daneben hat eine Auswertung von Spontanberichten Fälle von QT-Verlängerungen und ventrikulären Arrhythmien, darunter auch Torsade de Pointes (TdP), in Zusammenhang mit der Anwendung von Escitalopram aufgezeigt.

In Anbetracht der Größenordnung der jeweiligen, dosisabhängigen QTc-Verlängerungen unter Escitalopram im Vergleich zu Citalopram scheint es sich bei den kardialen Wirkungen nicht um einen enantiomerspezifischen Effekt zu handeln. Somit wäre aufgrund des niedrigeren Dosierungsbereiches von Escitalopram im Vergleich zu Citalopram mit geringeren Auswirkungen auf das QT-Intervall zu rechnen. Auch das Center for Education & Research on Therapeutics (CERT) der Universität von Arizona, welches regelmäßig aktualisierte Einschätzungen des Risikos einer QT-Intervallverlängerung und von TdP zur Verfügung stellt (http://www.torsades.org), stuft das Risiko von Escitalopram in seiner letzten Aktualisierung eine Stufe niedriger ein als das von Citalopram. So erfolgt eine Einstufung von Citalopram durch das CERT in die Risikokategorie 1 („risk of TdP“), in die Arzneimittel eingestuft werden, die allgemein anerkannt mit einem erhöhten Risiko von TdP einhergehen. In die Risikokategorie 2 („possible risk of TdP“; Arzneimittel, die möglicherweise das QT-Intervall verlängern, für die aber gegenwärtig keine ausreichende Evidenz für eine Verursachung von TdP vorliegt) werden hingegen Escitalopram wie auch Venlafaxin eingestuft. Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin sowie Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Nortriptylin und Trazodon finden sich hingegen nach der CERT-Einschätzung in der Risikoklasse 3 („conditional TdP risk“), in die Substanzen eingruppiert werden, die nur eine schwache Assoziation mit QT-Verlängerungen und/oder TdP zeigen und einzig unter bestimmten Bedingungen (wie z.B. Intoxikation, Komedikation mit QT-Intervall verlängernden Substanzen oder angeborenem Long-QT-Syndrom) ein Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls oder für TdP zeigen.

Klinische Konsequenzen:

Die bereits für Citalopram getroffenen Warnhinweise, Anwendungsbeschränkungen und Empfehlungen gelten entsprechend unserer News vom 17.11.11 auch für Escitalopram. Bei älteren Patienten über 65 Jahre beträgt die zugelassene Tageshöchstdosis nun 10 mg/Tag; bei erwachsenen Patienten unter 65 Jahren hingegen bleibt die zugelassene Tageshöchstdosis unverändert bei 20 mg täglich. Escitalopram ist ebenso wie Citalopram bei Patienten mit bekannter QT-Intervallverlängerung oder angeborenem Long-QT-Syndrom kontraindiziert. Auch sollte keine gleichzeitige Anwendung mit anderen das QT-Intervall beeinflussenden Arzneimitteln erfolgen. Insbesondere bei höheren Dosierungen und bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen tragen, z. B. aufgrund einer dekompensierten Herzinsuffizienz, eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts, Bradyarrhythmien oder einer Neigung zu Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, sollten unter der Gabe von Escitalopram entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Francisca Regen, Berlin Otto Benkert, Mainz

Die Warnung bezieht sich dabei auf Postmarketingberichte über Verlängerungen des QTc-Intervalls und Torsade de Pointes Tachykardien unter Citalopram. Daneben beruht die Warnung auf Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden, plazebo- und aktiv-kontrollierten Crossover-Studie zum QTc-Intervall unter 20 und 60 mg/Tag Citalopram bei insgesamt 119 gesunden Erwachsenen, in der sich eine dosisabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls unter Citalopram ergab (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm269086.htm). In der Folge wird die bisher zugelassene Tageshöchstdosis von 60 mg/Tag Citalopram zurückgenommen und auf 40 mg/Tag beschränkt, Packungsbeilagen werden entsprechend angepasst und um eine Information über eine mögliche Verlängerung des QTc-Intervalls und Torsade de Pointes ergänzt. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz, Alter > 60 Jahre, CYP2C19 poor metabolizer-Status oder bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2C19-Inhibitoren wie z.B. Cimetidin beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis 20 mg/Tag.

Auch für Escitalopram als dem S-Enantiomer des racemischen Gemischeres Citalopram fand sich in einer entsprechend durchgeführten Studie bei insgesamt 113 gesunden Erwachsenen eine dosisabhängige Auswirkung auf das QTc-Intervall (http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/021323s033,021365s024lbl.pdf. In Anbetracht der Größenordnung der jeweiligen QTc-Verlängerungen unter Citalopram und Escitalopram scheint es sich bei den kardialen Wirkungen nicht um einen enantiomerspezifischen Effekt zu handeln. Aufgrund des niedrigeren Dosierungsbereiches von Escitalopram im Vergleich zu Citalopram ist demnach unter Escitalopram mit geringeren Auswirkungen auf das QTc-Intervall zu rechnen.

Klinische Konsequenzen

• Aufgrund des Risikos einer dosisabhängigen Verlängerung des QTc-Intervalls sollte eine Tageshöchstdosis von Citalopram 40 mg/Tag nicht überschritten werden. Diese Höchstdosis ist dann auch bei off label – Indikationen, wie der Zwangsstörung, zu beachten. Bei älteren Patienten > 60 Jahren, bei Patienten mit Leberinsuffizienz, bei CYP2C19 poor metabolizer-Status oder bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2C19-Inhibitoren wie z.B. Cimetidin beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis 20 mg/Tag.
• Patienten sollten unter Einnahme von Citalopram angehalten werden, sich bei Anzeichen von Herzrhythmusstörungen wie z.B. Palpitationen, Kurzatmigkeit, Schwindel oder Synkopen unverzüglich ärztlich vorzustellen.
• Elektrolytstörungen sollten vor Beginn einer Behandlung mit Citalopram ausgeglichen werden, entsprechende Elektrolytkontrollen sollten sich anschließen. Unter der Behandlung sollten dann regelmäßige EKG-Kontrollen erfolgen (Tab. 1.5 Kompendium 8.Auflage); bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder bei Komedikation mit Einfluss auf das QTc-Intervall sollten entsprechend engmaschigere EKG-Kontrollen erwogen werden. 
• Eine Kombination mit den proarrhythmogenen, das QTc-Intervall verlängernden Antipsychotika Pimozid oder Thioridazin ist kontraindiziert. Eine Kombination mit anderen, das QTc-Intervall beeinflussenden Medikamenten sollte nur mit Vorsicht und unter EKG-Kontrollen erfolgen. Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom ist eine Gabe von Citalopram kontraindiziert.
• Unter hohen Dosierungen sollten auch für Escitalopram ähnliche Vorsichtsmaßnahmen wie für Citalopram getroffen werden. Dies gilt insbesondere für o.g. Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen tragen.

Francesca Regen, Berlin

Otto Benkert, Mainz

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) attestierte in seinem Abschlussbericht für Gingko biloba-haltige Substanzen einen Beleg für einen Nutzen der Dosierung 240 mg bei Alzheimer-Demenz für das Therapieziel „Aktivitäten des täglichen Lebens“ sowie einen Nutzenhinweis für die Therapieziele „kognitive Fähigkeiten“ und „allgemeine psychopathologische Symptome“ (IQWiG, Abschlussbericht A05-19B, Köln  2008). Die Aussagekraft der vorhandenen Studien werde, so IQWiG, allerdings durch eingeschlossene Studien mit nicht-westlichem Versorgungskontext mit speziellen Patientenkollektiven (u.a. hohes Ausmaß psychopathologischer Begleitsymptome) limitiert.

Gründe für die inkonsistente Datenlage sind überwiegend die sehr heterogenen Studienpopulationen, die metaanalytische Bestimmungen von Effektstärken kaum ermöglichen. Auch sind in einer Vielzahl der Studien (insbesondere solcher älteren Datums) die Diagnosen nicht ausreichend nach modernen Kriterien operationalisiert. Immer wieder werden Demenzen und verallgemeinernd kognitive Störungen gemeinsam analysiert. Auch haben viele der häufiger zitierten Studien methodische Schwächen, wie etwa zu geringe Fallzahlen (nicht ausreichende statistische Power).

Eine neue Metaanalyse von Weinmann  (Weinmann S, BMC Geriatr. 2010 Mar 17;10) aus neun randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 2.372 Patienten (publiziert im Zeitraum 2000 bis 2009) zielt auf eine differenziertere Aussage unter exakt operationalisierter Abgrenzung der Diagnosen Alzheimer Demenz, vaskuläre Demenz und gemischte Demenz ab unter Verzicht auf sonstige kognitive Störungen wie etwa MCI oder andere Demenzformen. Dennoch wiesen die Autoren auf die starke Heterogenität auch der hier untersuchten Studien hin. Sie ermittelten eine signifikante Überlegenheit von Gingko biloba gegenüber Placebo für das Therapieziel „Kognition“, jedoch nicht für „Aktivitäten des täglichen Lebens“ für alle untersuchten Demenzformen. Für die Alzheimer Demenz zeigte sich sogar ein noch größerer Effekt hinsichtlich „Kognition“ und ein signifikanter Effekt hinsichtlich „Aktivitäten des täglichen Lebens“ als bei der Gesamtgruppe.

Die Metaanalyse ergab zudem eine dem Placebo vergleichbare Rate von Drop-outs und für unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Die Ergebnisse für die Therapieziele „Lebensqualität“ und „neuropsychiatrische Symptome“ waren nicht eindeutig und erlaubten laut Schlussfolgerung der Autoren keine Aussage.

Die Stärke bzw. Besonderheit der vorliegenden Metaanalyse liegt in der Auswahl von Studien mit einer genauen, operationalisierten Abgrenzung der genannten Demenzformen. In neueren klinischen Studien wird dem Therapieziel „Aktivitäten des täglichen Lebens“ bzw. dem Erhalt alltagspraktischer Fertigkeiten ein zentraler und sogar wichtigerer Stellenwert als der Kognition als Zielkriterium bzw. Endpunkt eingeräumt. Dies wird auch von nationalen und internationalen Zulassungsbehörden mittlerweile so gefordert.

Insoweit ist der signifikante Effekt von Gingko biloba bei der Alzheimer Demenz im Rahmen der hier diskutierten Metaanalyse ein sicherlich wichtiger Befund. Eine Überlegenheit der hohen Dosis (240 mg) gegenüber einer niedrigeren ließ sich nicht eindeutig ableiten. Insgesamt sind weitere randomisierte kontrollierte Studien mit genauer diagnostischer Abgrenzung zu fordern. Es fehlen auch valide Vergleichsstudien mit Acetylcholinesterasehemmern (AChEI) sowie zur Kombinationstherapie. Angesichts der zunehmenden auch sozioökonomischen Bedeutung von Demenzerkrankungen sind hier aber weitere Studien mit Gingko biloba erforderlich und lohnend.

Klinische Konsequenzen

-       Eine Empfehlung zur Verordnung von Gingko biloba als Antidementivum mit Gleichrangigkeit zu AChEI kann weiterhin nicht gegeben werden.

-       Es existiert noch keine Evidenz für eine Kombinationstherapie von AChEI mit Gingko biloba.

-       Der Stellenwert von Gingko biloba könnte in der Behandlung von speziellen Patienten mit Alzheimer Demenz und vorliegenden Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten der verfügbaren spezifischen Antidementiva (AChEI bzw. Memantin) und einem entsprechenden Behandlungswunsch liegen.

-       Aufgrund vorliegender Erkenntnisse ist die hohe Behandlungsdosis mit 240 mg täglich anzustreben.

-       Die Verträglichkeit von Gingko biloba ist generell gut. Aufgrund von Hinweisen für eine erhöhte Blutungsneigung insbesondere bei Vorliegen bestimmter Koagulopathien sollte eine genaue Gerinnungsanamnese erhoben werden. Eine Kombination von Gingko biloba   mit anderen gerinnungsbeeinflussenden Substanzen (z.B. Thrombozytenaggregations­hemmer) sollte vermieden werden.

Christian Lange-Asschenfeldt, Düsseldorf

Otto Benkert, Mainz

Der Beginn einer Behandlung mit 20 mg Fluoxetin täglich oder Placebo (n=59/59) erfolgte innerhalb von 5 bis 10 Tagen nach dem ischämischen Ereignis zusätzlich zu einer Physiotherapie und wurde über einen Zeitraum von insgesamt 90 Tagen fortgesetzt. Nach der dreimonatigen Behandlung zeigte sich unter Fluoxetingabe gegenüber Placebo neben einem deutlich reduzierten Auftreten einer Post-Stroke-Depression (PSD; 7% vs. 29%, p=0.002) eine signifikant größere Verbesserung der Motorik im Fugl-Meyer-Test (FMMS), einem Test zur Untersuchung der Verbesserung der Motorik nach Schlaganfall (34,0 vs. 24,3 Punkte Verbesserung, p=0.003). Daneben fand sich für die mit Fluoxetin behandelte Patientengruppe ein höherer Anteil an Patienten mit erhaltener Alltagsselbstständigkeit gemessen anhand der modifizierten Rankin-Skala (mRS). Auch nach Korrektur für das Auftreten einer Post-Stroke-Depression zeigte sich weiterhin eine Überlegenheit von Fluoxetin gegenüber Placebo in Bezug auf eine Verbesserung motorischer Funktionen im Rehabilitationsverlauf (p=0.004). Hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen zeigte der SSRI mit hohem pharmakokinetischen Interaktionspotential (vgl. im Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie, Kap. 1.8 und 1.13) insgesamt eine gute Verträglichkeit.

Die Autoren diskutieren einen depressionsunabhängigen, die neuronale Regeneration fördernden Effekt von Fluoxetin bei cerebralen Ischämien, dessen neurobiologischen Grundlagen noch nicht abschließend geklärt sind.

Klinische Konsequenzen:

Auch wenn noch weitere Studien notwendig sind, bevor eine allgemeine Empfehlung zur Gabe von SSRI nach cerebraler Ischämie unabhängig vom Vorliegen depressiver Symptome ausgesprochen werden kann, kann entsprechend unserer Empfehlung in Kap. 1.4.1 (Depression bei körperlichen Erkrankungen, PSD) vor dem Hintergrund dieser insgesamt viel versprechenden Ergebnisse im Einzelfall ein Einsatz von SSRI sowohl im Hinblick auf die Prophylaxe einer PSD als auch auf die Möglichkeit eines depressionsunabhängigen, die neuronale Regeneration fördernden Effekts erwogen werden.

Francesca Regen, Berlin
Otto Benkert, Mainz

Der Wirkstoff Paliperidon ist bekannt und in oraler Form (INVEGA®) zur Behandlung von schizophrenen und schizomanischen Störungen bereits zugelassen, unterliegt jedoch in Deutschland seit November 2009 der sogenannten Festbetragsregelung (gemeinsame Preisgruppe für orales Risperidon und orales Paliperidon) bezüglich der Erstattung durch die Krankenkassen. Eine Festbetragsregelung für XEPLION® ist allenfalls mit der Einführung von Generika des RISPERDAL® CONSTA® in einigen Jahren zu erwarten. Aufgrund der Preisgleichheit ist dann davon auszugehen, dass beide Präparate mit dem gleichen Festbetrag weiter zur Verfügung stehen.

Wirkmechanismus

Paliperidon (9-OH-Risperidon, Hauptmetabolit von Risperidon) wirkt als Antagonist an Dopamin-D₂- und insbesondere an Serotonin-5HT_2A-Rezeptoren. Zudem bestehen antagonistische Wirkungen an α₁- und α₂-adrenergen sowie an H₁-Histamin-Rezeptoren und keine nennenswerte anticholinerge Aktivität.

Pharmakokinetik und Wechselwirkungen

Nach intramuskulärer Injektion von XEPLION® wird bereits ab dem 1. Tag Paliperidon freigesetzt und nach etwa 13 Tagen ein Konzentrationsmaximum erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Paliperidonpalmitat nach Verabreichung von XEPLION® beträgt 100 %. Das Konzentrationsmaximum nach Deltoid-Injektion ist etwa 28% höher als nach glutealer Injektion, daher werden zwei initiale XEPLION®-Deltoid-Injektionen im Abstand einer Woche (mit 150 bzw. 100mg) empfohlen, bevor ein 4-wöchiges Injektionsintervall begonnen wird.

Die mediane apparente Paliperidon-Halbwertszeit nach Verabreichung von XEPLION® (25-150 mg) lag zwischen 25 und 49 Tagen, der Wirkstoff kann bis zum 4. Monat nach Injektionsende nachweisbar sein.

Der hepatische Metabolismus spielt klinisch keine bedeutende Rolle beim Abbau von Paliperidon (minimale Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, keine Beteiligung von CYP1A2), die Substanz wird im Wesentlichen renal eliminiert. Hepatische Interaktionsrisiken sind daher nicht bekannt, die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin führte zu einer Senkung der Plasmakonzentrationen von Paliperidon von etwa 30-40% und ist am ehesten auf die Induktion des renalen Transportproteins p-Gp zurückzuführen.

Vorsicht ist geboten, wenn XEPLION® zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern.

Klinische Studien

Zur Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie zur Dosierung und Injektionsart von XEPLION® bei Erwachsenen mit Schizophrenie wurde ein umfangreiches klinisches Studienprogramm mit vier Akutstudien, einer Studie zur Erhaltungstherapie und zur Beobachtung von Rückfällen, einer Studie zu Verordnungsempfehlungen und drei Vergleichsstudien mit RISPERDAL® CONSTA® durchgeführt (Produktmonographie 2011; Übersichten:  Citrome L  2010, Int J Clin Pract 64: 216 ;  Owen RT 2010, Drugs Today (Barc) 46: 463).

Die Akutwirksamkeit von XEPLION® im Dosisbereich 25-150mg bei akuten Exazerbationen von Schizophrenien wurde in vier Kurzzeitstudien (9-13 Wochen) gegenüber Placebo nachgewiesen (RCT); die höheren Dosierungen (100-150mg) waren dabei überlegen. Zur Rückfallprophylaxe (24 Wochen doppelblind) wurden Dosierungen zwischen 25 und 100 mg gegenüber Placebo untersucht und waren signifikant überlegen (Reduktion des Rückfallrisikos, NNT 5, 95% CI 4-7).

Die Vergleichbarkeit der Sicherheit und Verträglichkeit von Deltoid- und Gluteus-Injektionen wurde in einer Cross-over-Studie mit verschiedenen Dosierungen von XEPLION® (25-100mg, 25 Wochen) gezeigt.

In einem 53-wöchigen RCT war XEPLION® (Injektionen 50mg Tag 1 und Tag 8, 25-75mg ab Tag 36 und 25-100mg ab Tag 64, zusätzlich orales Placebo) gegenüber RISPERDAL® CONSTA® (orales Risperidon 2-6mg an Tag 1, Injektion 25mg und oral 1-6mg an Tag 8 und Tag 22, Injektionen 25-50mg 2-wöchig und orales Risperidon nach Bedarf ab Tag 36) signifikant unterlegen. Mit einem modifizierten Startschema (XEPLION® initial 150mg an Tag 1 und 100mg an Tag 8 deltoidal, dann in 4-wöchigen Abständen deltoidal oder gluteal) konnte in einem 13-wöchigen RCT und in einer randomisierten 13-wöchigen Vergleichsstudie (chinesische Patienten) die Nicht-Unterlegenheit von XEPLION® gegenüber RISPERDAL® CONSTA® bei Patienten mit Schizophrenie (PANSS Gesamtwert 60-120) gezeigt werden.

Zusammenfassend wurde die Verträglichkeit in den Studien als gut beschrieben, als Nebenwirkungen traten dosisabhängig insbesondere Gewichtszunahme und EPS auf. Irritationen an der Injektionsstelle wurden bei 4-10% der Patienten (Placebo 2%) beobachtet.

Indikation und klinische Anwendung

XEPLION® ist indiziert zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie, die auf Paliperidon oder Risperidon eingestellt wurden. Bei bestimmten erwachsenen Patienten mit Schizophrenie und früheren Ansprechen auf orales Paliperidon oder Risperidon kann XEPLION® ohne vorherige Einstellung auf eine orale Behandlung angewendet werden, wenn die psychotischen Symptome leicht bis mittelschwer sind und eine Behandlung mit einem Depot-Antipsychotikum erforderlich ist.

Die EMA unterscheidet nur noch eine Akuttherapie und eine Erhaltungstherapie. Die Indikation zur Erhaltungstherapie wurde aufgrund einer positiven Langzeitstudie (unter Berücksichtigung der Rückfallprophylaxe) erteilt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von XEPLION® wurde bei Patienten > 65 Jahre nicht untersucht. Auf das erhöhte Mortalitätsrisiko unter Antipsychotika (Klasseneffekt) und das erhöhte zerebrovaskuläre Risiko bei älteren Patienten, insbesondere mit Demenz,  wird auch in der Fachinformation für XEPLION® hingewiesen.

XEPLION® ist zugelassen als Injektion in den Deltamuskel des Oberarms oder in den Gluteusmuskel des Gesäßes.

Dosierung und Anwendungsempfehlung

Die Behandlung mit XEPLION® soll mit einer Dosis von 150 mg am ersten Behandlungstag und 100 mg eine Woche später (Tag begonnen werden. Beide Initialgaben sollten in den Deltoidmuskel verabreicht werden, um schnell therapeutische Konzentrationen zu erreichen. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt anschließend 75 mg in vierwöchigen Abständen. Einige Patienten können je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit auch von niedrigeren oder höheren Dosen innerhalb des zugelassenen und empfohlenen Bereichs von 25 bis 150 mg profitieren. Die Anpassung der Erhaltungsdosis kann monatlich erfolgen.

Für Patienten, die übergewichtig oder adipös sind, können Dosen im oberen Bereich erforderlich sein. Bei leichter Niereninsuffizienz muss eine Dosisanpassung von XEPLION® erfolgen, bei mäßiger bis schwerer Niereninsuffizient (GFR < 50ml/min) wird XEPLION® nicht empfohlen. Eine leicht- bis mittelgradige Einschränkung der Leberfunktion erfordert keine Dosisanpassung.

Bei der Umstellung von oraler antipsychotischer Medikation auf XEPLION kann am Tag nach der letzten Einnahme eines Antipsychotikums mit dem o.g. Schema begonnen werden (Gopal S et al, 2010, Curr Med Res Opin 26: 377). Bei der Umstellung von einem anderen Depot-Antipsychotikum (einschließlich RISPERDAL® CONSTA®) sollte nach dem letzten Dosisintervall begonnen werden.

Bei Umstellung von RISPERDAL® CONSTA® (25, 37.5, 50mg alle 2 Wochen) werden für XEPLION® die Äquivalenzdosierungen von 50, 75 und 100 mg alle 4 Wochen angegeben.

Nebenwirkungsspektrum

Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren entsprechend der Fachinformation (Stand März 2011): Sehr häufig Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen; häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Gewichtszunahme, erhöhte Blutzuckerspiegel, erhöhte Trigylceride, Agitiertheit, EPS (Dystonie, Parkinsonoid, Akathisie, Dyskinesien, Tremor), Schwindel, Somnolenz, Tachykardie, Hypertonie, gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö), Rücken-, Glieder- und Zahnschmerzen, Asthenie und Fatigue sowie Indurationen und Schmerzen an der Injektionsstelle. Aus präklinischen und klinischen Studien sind des Weiteren deutliche Prolaktinanstiege, insbesondere bei Frauen, unter Paliperidon bekannt (Bishara D, 2010, Neuropsychiatr Dis Treat 6: 561). Paliperidon kann gelegentlich zu Verlängerungen der QTc-Zeit und kardialen Arrhythmien führen.

Bewertung

Die Verfügbarkeit von XEPLION® als weitere Depot-Formulierung eines neueren Antipsychotikums erweitert das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit schizophrenen Störungen.

Die Wirksamkeit von Paliperidon (9-OH-Risperidon) ist nachgewiesen und das Nebenwirkungsspektrum (Prolaktinanstieg, metabolische Risiken, v.a. in höheren Dosierungen auch EPS) sind bekannt. Bei Indikation für ein Depotpräparat kann XEPLION® verschiedene klinisch-praktische Vorteile aufweisen:

-    4-wöchiges Injektionsintervall ohne zusätzliche Überwachungsnotwendigkeit nach den Injektionen bei guter Verträglichkeit

-    geringes hepatisches Interaktionspotential

-    einfache Handhabung: Bei Einhaltung der empfohlenen Aufdosierung (Tag 1: 150 mg, Tag 8: 100 mg Deltoid-Injektionen) keine Notwendigkeit für orale antipsychotische Zusatzmedikation, Fertigspritzen mit unterschiedlichen Dosierungen, Aufbewahrung ohne Kühlung, dünne Injektionsnadeln mit kleinem Injektionsvolumen, Deltoid- oder Gluteal-Injektion.

Die Kosten für XEPLION® liegen auf dem Niveau von RISPERDAL® CONSTA®.

Matthias J. Müller, Gießen/Marburg

Otto Benkert, Mainz

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Anwendung bei Erwachsenen sei nun hinreichend belegt. Damit ist die Anwendung nicht mehr nur auf Kinder und Jugendlichen ab 6 Jahren begrenzt. Es sind jetzt auch Neueinstellungen bislang nicht mit Methylphenidat behandelter Erwachsener möglich, wenn die ADHS bereits seit dem Kindesalter bestanden hat. Es gilt weiterhin, dass die Anwendung von Methylphenidat im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie, wenn sich andere therapeutischen Maßnahmen allein als unzureichend erwiesen haben, erfolgen muss.

Die Verordnung von Methylphenidat bei Erwachsenen mit ADHS ist laut  mehrerer Leitlinien  das Medikament der ersten Wahl

(http://www.dgppn.de/fileadmin/user_upload/_medien/download/pdf/kurzversion-leitlinien/leitlinien-adhs-erwachsenenalter.pdf; http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12061/42059/42059.pdf; http://www.bundesaerztekammer.de/page.asp?his=0.7.47.3161.3163.3169)

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer ADHS sind weiterhin vier verschiedene langwirksame Methylphenidatpräparate (Concerta®, Equasym retard®, Medikinet retard®, Ritalin LA®)  zugelassen.

Die Entscheidung des BfArM beruht auf Daten aus drei Placebo-kontrollierten RCT an insgesamt 884 Patienten mit einer ADHS. Die Gabe von Methylphenidat war Placebo hinsichtlich der Wirkung sowohl bei relativ niedriger Dosis (0,55 mg/ kg KG) (Rösler M et al, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009; 259:120) als auch bei Ausdosierung (1 mg/ kg KG) (Retz W et al, World J Biol Psychiatry 2010; Dec 14. [Epub ahead of print]) signifikant überlegen. Die Nebenwirkungen waren in der Verum-Gruppe höher und entsprachen dem aus Studien aus dem Kinder- und Jugendbereich bekannten Symptomen: Zunahme der Herzfrequenz, verminderter Appetit, trockener Mund und verstärkter Durst. In der dritten Studie wurde der Fokus v.a. auf die emotionalen Auffälligkeiten bei Patienten mit ADHS gelegt. Es  wurde eine signifikante Abnahme der emotionalen Symptome in der Verum-Gruppe beobachtet (Rösler M et al, World J Biol Psychiatry 2010; 11:709).

Klinische Konsequenz

Methylphenidat war bis jetzt schon die Substanz der ersten Wahl bei Erwachsenen mit einer ADHS im Rahmen einer multimodalen Therapie, wenn andere therapeutische Maßnahmen sich allein als unzureichend erwiesen haben. Damit sind die Verschreibungsrichtlinien, die gleichen wie für Kinder und Jugendliche (s. parallele News:  Methylphenidat – Neue  Arzneimittel-Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS). Bevor Patienten mit ADHS eine medikamentöse Therapie erhalten, sollten generell anhand von Eigenanamnese, Familienanamnese und körperlicher Untersuchung (einschließlich Blutdruck- und Pulsmessung)  kardiovaskuläre Risikofaktoren erfasst werden.  In der Familienanamnese sind plötzliche und ungeklärte Todesfälle und Herzerkrankungen zu erfragen. Wenn Hinweiszeichen auf ein kardiales Risiko oder auf ein Anfallsleiden vorliegen, müssen weitergehende Untersuchungen erfolgen. Die Ableitung eines EKG wird als Empfehlung vom Grad IIa [zur Feststellung eines Risikos für einen plötzlichen Herztod – unabhängig von ADHS] bei Kindern und Jugendlichen eingestuft; d.h. es ist vernünftig eine EKG-Ableitung als Teil der diagnostischen Abklärung auch bei Erwachsenen zu erwägen (s. News vom 18.09.2008: Psychostimulantien – Diskussion um EKG- Ableitung vor der Verschreibung und News vom 09.02.2009: Methylphenidat – notwendige Routineuntersuchungen bei Patienten mit ADHS nach EMEA-Stellungnahme). Die Verschreibung unterliegt wie bisher der BtM-Pflicht.

Philip Heiser, Freiburg und Frankfurt (Oder)

Otto Benkert, Mainz

Im 1.12.2010 ist ein Beschluss des G-BA über die Verordnung von Stimulantien bei Kindern und Jugendlichen in Kraft getreten (http://www.g-ba.de/informationen/beschluesse/zum-aufgabenbereich/7/#1185/). Darin wird die Richtlinie zur Verordnung von Stimulantien wie Methylphenidat bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS aufgrund möglicher Risiken dieser Arzneimittel weiterhin streng gefasst.

Die Diagnose soll leitlienengemäß gestellt werden. Sie soll auf einer vollständigen Anamnese und Untersuchung des Patienten basieren und anhand der diagnostischen Kriterien (ICD-10, DSM-IV) gestellt werden. Die Arzneimittel dürfen nur von einem Spezialisten für Verhaltensstörungen bei Kindern und Jugendlichen verordnet und unter dessen Aufsicht angewendet werden. Zu den Spezialisten für Verhaltensstörungen bei Kindern und Jugendlichen gehören nach diesem Beschluss Fachärzte für Kinder- und Jugendmedizin; Fachärzte für Kinder- und Jugendpsychiatrie und –psychotherapie; Fachärzte für Nervenheilkunde, für Neurologie und/oder Psychiatrie oder für Psychiatrie und Psychotherapie sowie ärztliche Psychotherapeuten mit einer Zusatzqualifikation zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen nach § 5 Abs. 4 der Psychotherapie-Vereinbarungen. Um die Versorgung auch in ländlichen Regionen zu gewährleisten, dürfen Hausärzte Folgeverordnungen vornehmen, wenn gesichert ist, dass die Aufsicht durch einen Spezialisten für Verhaltensstörungen erfolgt. Um den Nutzen der Stimulantien-Therapie überprüfen zu können, soll mindestens einmal im Jahr ein Auslassversuch erfolgen

Es erfolgt damit eine Übernahme der Formulierung an die Vorgaben der EMA zur Zulassung Methylphenidat-haltiger Arzneimittel („European Medicines Agency makes recommendations for safer use of Ritalin and other methylphenidate-containing medicines in the EU“ vom 22/01/2009).

Wir sind detailliert auf diese EMA Vorgaben in unserer News vom 09.02.2009 eingegangen.

Klinische Konsequenzen:

Nach den neuen Richtlinien des G-BA soll sich die Diagnostik der ADHS bei Kindern-und Jugendlichen strenger an die diagnostischen Leitlinien halten. Methylphenidat ist im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung von ADHS bei Kindern ab 6 Jahren angezeigt, wenn sich andere therapeutische (psychotherapeutische, pädagogische und soziale) Maßnahmen als unzureichend erwiesen haben. Allerdings besteht in den verschiedenen Leitlinien Einigkeit darüber, mit Methylphenidat die Therapie dann gleich zu starten, wenn es sich um eine krisenhafte Zuspitzung oder um eine stark beeinträchtigende Symptomatik handelt. Die mögliche Verordnung von Methylphenidat wird auf eine Gruppe von Spezialisten reduziert. Auslassversuche sind vorgeschrieben.

Die Amphetamin-haltigen Präparate (off-label bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit ADHS) werden in dieser Richtlinie zwar nicht erwähnt; die Richtlinie sollte aber identisch auch bei diesen Präparaten angewandt werden. In der Erwachsenenpsychiatrie sollte gleichermaßen vorgegangen werden.

Philip Heiser, Freiburg und Frankfurt (Oder)

Asenapin ist in den USA (Handelsname: SAPHRIS^®) bereits seit August 2009 für die akute Behandlung von Schizophrenien bei Erwachsenen und für die akute Behandlung von manischen oder gemischten Episoden im Zusammenhang mit Bipolar-I-Störung mit oder ohne psychotische Merkmale bei Erwachsenen zugelassen. Im September 2010 wurden in den USA die Indikationen auf die Kombinationstherapie mit Lithium oder Valproat für die akute Behandlung von manischen oder gemischten Episoden im Zusammenhang mit einer Bipolar-I-Störung erweitert.

Als Monotherapie zur Behandlung einer manischen Episode sollte SYCREST^® zu Beginn in einer Dosierung von 20 mg/Tag, verteilt auf zwei Dosen, täglich eingenommen werden, wobei die ausschließlich verfügbare Applikationsform als Sublingualtabletten Besonderheiten in der Bioverfügbarkeit bedingt (s.u.). Die Dosierung kann basierend auf einer klinischen Beurteilung auf 10 mg/Tag gesenkt werden. Als Kombinationstherapie wird eine Anfangsdosis von 10 mg/Tag empfohlen.

Die Bioverfügbarkeit von Asenapin variiert sehr stark in Abhängigkeit von der Einnahmeform: bei peroraler Applikation ist sie kleiner als 2 Prozent, während sie bei der sublingualen Einnahme und entsprechender Resorption über die Mundschleimhaut etwa 35 Prozent beträgt. Hieraus resultieren Konsequenzen für die Einnahme. So sollte der Patient darauf hingewiesen werden, dass er nach der Gabe etwa zehn Minuten weder essen noch trinken sollte, um eine optimale Resorption durch die Mundschleimhaut zu gewährleisten. Sollten mehrere Medikamente eingenommen werden, so sollte die Einnahme von Asenapin Sublingualtabletten am Ende erfolgen.

Asenapin ist eine tetrazyklische chemische Verbindungmit struktureller Verwandtschaft zu Quetiapin und Olanzapin. Es wird extensiv unter Beteiligung von Cytochrom CYP 1A2, 2D6 und 3A4 hepatisch metabolisiert, ist zugleich ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. Vorsicht ist bei der Anwendung des CYP1A2-Inhibitors Fluvoxamin geboten, der zu erhöhten Asenapin-Plasmaspiegeln führt. Aber auch Paroxetin, das sowohl Substrat als auch Inhibitor von CYP2D6 ist, führt zu erhöhten Asenapin-Plasmaspiegeln.

Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird vermutet, dass die antagonistische Aktivität an den D₂- und 5-HT_2A-Rezeptoren der Wirkung zugrunde liegt. Aktivitäten an anderenRezeptoren wie beispielsweise 5-HT_1A-, 5-HT_1B-, 5-HT_2C-, 5-HT₆-, 5-HT₇-, D₃- und α₂-adrenergen Rezeptoren spielen möglicherweise ebenfalls eine Rolle.

Als wichtigste Nebenwirkungen sind in der Fachinformation Somnolenz und Angst genannt, deren Auftreten als sehr häufig angegeben wird. Darüber hinaus sind die Nebenwirkungen Gewichtszunahme, Appetitsteigerung, extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen, Muskelrigidität oder Ermüdung häufig. Hyperglykämie, Synkopen oder sexuelle Funktionsstörungen wurden gelegentlich berichtet.

Zulassungsstudien für die manischen Episoden:

Die für die Zulassung zur Behandlung akuter Manien vorgelegten Studien (u.a. RCT mit Plazebo und Olanzapin als Vergleichssubstanzen) zeigen eine Wirksamkeit in der Behandlung manischer Episoden; sie ist jedoch im Vergleich zu Olanzapin geringer, bei offensichtlich nicht verbessertem Profil unerwünschter Wirkungen. In zwei dreiwöchigen randomisierten plazebokontrollierten Doppelblindstudien mit 488 (McIntyre et al., Bipolar Disord. 2009, 11 (7): 673-86) bzw. 487 Patienten (McIntyre et al. J Affect Disord. 2010, 122 (1-2):27-38) wurde Asenapin mit Olanzapin verglichen. Hauptindikator für die Wirksamkeit bei bipolaren Störungen war eine Veränderung auf der Young Mania Rating Scale (YMRS)nach 21 Tagen. In beiden Studien kam es zu einer Abnahme der Punktwerte der YMRS nach drei Wochen um 10,8 Punkte bzw. 11,5 unter Asenapin versus 12,6 bzw. 14,6 Punkte unter Olanzapin. Im Plazeboarm wurde eine Abnahme der Punktewerte der YMRS von 5,5 bzw. 7,8 gemessen. Bereits am zweiten Tag zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Verum und Plazebo.

Zudem wurden insgesamt 504 Patienten beider Studien in einer Fortsetzungsstudie (McIntyre et al. Bipolar Disord. 2009, 11 (8): 815-26) über weitere neun Wochen untersucht. Hier zeigte sich eine Nichtunterlegenheit von Asenapin gegenüber Olanzapin in der Langzeitbehandlung bipolarer Störungen. Schließlich wurden Patienten, die auch die neunwöchige Fortsetzungsstudie erfolgreich durchliefen, in einer vierzigwöchigen Langzeitstudie untersucht, in der sich ebenfalls eine Wirksamkeit von Asenapin bei der Behandlung bipolarer Störungen zeigte (McIntyre et al. J Affect Disord. 2010, 126 (3): 358-65).

Zulassungsstudien für die Schizophrenie:

Eine Zulassung zur Behandlung der Schizophrenie wurde überdies von der EMA abgelehnt. In drei randomisierten, plazebokontrollierten Kurzzeitstudien über sechs Wochen mit Asenapin im Vergleich zu Olanzapin bzw. Haloperidol konnte keine ausreichende Reduktion der Werte der PANSS-Skala unter Asenapin erreicht werden (Kane et al. J Clin Psychopharmacol. 2010, 30 (2): 106-15). Zusammenfassend begründet die EMA die Verwehrung der Zulassung mit dem fehlenden Nachweis einer Wirksamkeit in Kurzzeitstudien und nur geringgradig ausgeprägter Wirksamkeit in Langzeitstudien. So zeigten Schoemaker et al. (Pharmacopsychiatry. 2010, 43 (4): 138-46) in einer 52-wöchigen Langzeitstudie eine geringere Reduktion des PANSS-Scores unter Asenapin als unter Olanzapin; dies zwar bei niedrigerem Gewichtsanstieg unter Asenapin und mit vergleichbar geringen Prolaktinerhöhungen, aber erhöhter Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen.

QTc-Verlängerungen lagen in einem niedrigen Bereich von im Mittel etwa 5 msec (Chapel et al. J Clin Pharmacol. 2009, 49 (11): 1297-308).

Bewertung:

Mit Asenapin steht ein weiteres atypisches Antipsychotikum zur Behandlung manischer Episoden zur Verfügung. Nach der Auswertung zulassungsrelevanter Studien scheint ein eindeutiger therapeutischer Vorteil zumindest gegenüber Olanzapin weder hinsichtlich der Effektivität noch hinsichtlich des Risikoprofils gegeben.

Ob sich gegenüber den anderen atypischen Antipsychotika ein differenziertes Nebenwirkungsprofil herausbilden wird, kann zurzeit noch nicht beurteilt werden.

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) sieht die Wirksamkeit von Asenapin sehr kritisch. So sieht das CHMP das Ansprechen aus Asenapin in Bezug auf Response und Remission gegenüber Plazebo als nicht signifikant an.

Darüber hinaus sieht die EMA die Nichtunterlegenheit von Asenapin gegenüber Olanzapin in der Langzeitstudie A7501006 bei Manie (McIntyre et al. J Affect Disord. 2010, 126 (3): 358-65) als nicht nachgewiesen an (Sycrest Assesment Report, EMA/CHMP/583011/2010).

Zudem dürfte die starke Variation der Bioverfügbarkeit in Abhängigkeit vom Resorptionsort im klinischen Alltag nicht unproblematisch sein. Gerade bei akut manischen Patienten erscheint die Gewährleistung einer notwendigen Resorption über die Mundschleimhaut schwierig.

Obwohl Asenapin in den USA zur Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen zugelassen wurde, wurde es in Europa wegen unzureichender Wirksamkeit in der ebenfalls beantragten Indikation Schizophrenie nicht zugelassen.

Zurzeit ist noch nicht erkennbar, welchen Vorteil Asenapin gegenüber anderen atypischen Antipsychotika bei der Behandlung mäßig bis schwer ausgeprägten manischen Phasen bei bipolaren Störungen bieten kann.

Michael Paulzen, Aachen

Gerhard Gründer, Aachen

Matthias J. Müller, Marburg/Gießen

Otto Benkert, Mainz

Francesca Regen, Berlin

Otto Benkert, Mainz