Andere Studien hingegen ergaben auch für Kinder und Jugendliche kein erhöhtes Risiko eines Suizidversuchs oder eines Suizids. In einer kürzlich publizierten longitudinalen Kohortenstudie an 757 depressiven Patienten ergab sich unter Antidepressiva – trotz einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Behandlung mit Antidepressiva bei Vorliegen von schweren depressiven Episoden – altersunabhängig eine Reduktion suizidalen Verhaltens über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 27 Jahren (Leon AC et al., J Clin Psychiatry. 2011;72(5):580-6). Auch fand sich in einer aktuellen Re-Analyse aller vorliegenden RCT zu Fluoxetin und Venlafaxin in keiner Altersgruppe ein Anhalt für ein erhöhtes Suizidrisiko. Es zeigte sich vermittelt durch eine Besserung depressiver Symptome eine Reduktion des Suizidrisikos für Erwachsene und ältere Patienten unter Medikation (Fluoxetin und Venlafaxin) im Vergleich zu Plazebo. Für Kinder und Jugendliche fand sich unter Fluoxetin bei Wirksamkeit in der Reduktion depressiver Symptome keine Zunahme, aber auch keine Abnahme des Suizidrisikos (Gibbons RD et al., Arch Gen Psychiatry 2012; published online Feb 6, doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.2048).

Klinische Konsequenzen: Wie bereits in unseren vorherigen Stellungnahmen dargelegt, geht eine Behandlung depressiver Episoden mit Antidepressiva bei Erwachsenen insgesamt mit einem protektiven Effekt bezüglich Suizidideationen und/oder suizidalem Verhalten einher. Unbehandelt depressive Patienten tragen ein höheres Risiko für Suizidalität als jene unter einer antidepressiven Medikation. Allerdings kann unter Antidepressiva während der ersten Behandlungswochen besonders bei gehemmt-depressiven Patienten der Antrieb gesteigert sein, ohne dass die Stimmung bereits aufgehellt ist. Dies sowie eine zu Beginn der Behandlung möglicherweise zunächst eintretende Symptomverschlechterung mit Zunahme von Angst, innerer Unruhe und Schlafstörungen birgt ein Risiko erhöhter Suizidalität in sich.

Unsere bisherige Empfehlung gilt unverändert: Patienten sollten insbesondere zu Beginn einer Behandlung mit Antidepressiva, aber auch in deren Verlauf (nach einer frühzeitig beendeten Therapie, bei Dosisänderungen sowie bei Absetzen) insbesondere bei Vorliegen eines hohen Risikos für suizidales Verhalten (suizidales Verhalten in der Vorgeschichte oder Suizidideationen zu Beginn der Behandlung) engmaschig überwacht werden. Dies gilt im Besonderen für Kinder und Jugendliche und für die Altersgruppe der 18- bis 24-Jährigen.

Francesca Regen, Berlin Otto Benkert, Mainz

• Donepezil-Monotherapie bei mittel- bis schwergradiger AD über mindestens 1 Jahr scheint auch bei zuvor im Schnitt 2- bis 3-jährig etablierter Behandlung noch wirksam im Hinblick auf den Erhalt kognitiver Leistungen und Alltagsfunktion zu sein.

• Bei guter Verträglichkeit sollte daher von ärztlicher Seite auf eine entsprechend lange Therapiedauer abgezielt werden.

• Ob eine Kombinationsbehandlung mit Memantin die Wirksamkeit erhöht, muss nach den vorliegenden Studienergebnissen offenbleiben, da die DOMINO-Studie dies zwar verneint, eine andere hochwertige kontrollierte Studie deren Nutzen jedoch gezeigt hat (Tariot et al. 2004, JAMA;291:317-24). Die geltenden S3-Leitlinien von 2009 empfehlen eine Kombinationsbehandlung unter vergleichbaren Umständen noch. Aus unserer Sicht sollte die Entscheidung hierzu bis auf weiteres auf individueller Basis erfolgen und v.a. Verträglichkeitsaspekten Rechnung tragen.

Christian Lange-Asschenfeldt, Düsseldorf

Otto Benkert, Mainz

Auf der oben erwähnten BfArM-Internetseite finden sich nicht nur der Rote-Hand-Brief, sondern auch die Änderungen der Fachinformation, ein Leitfaden für Ärzte und ein Verlaufsbogen zur Dokumentation kardiovaskulärer Veränderungen unter einer ADHS-Medikation.

Die Analyse speziell der Daten von Kindern mit ADHS (n = 8417) der Herstellerfirma Lilly beruhen auf kontrollierten und offenen Studien und zeigen im Wesentlichen die oben erwähnten Veränderungen von Puls und Blutdruck. Insgesamt sind die Daten widersprüchlich, da es auch gepoolte Analysen von pädiatrischen Patienten gibt, die zum Ziel hatten, eine Dosisabhängigkeit im Hinblick auf den Blutdruck und Herzfrequenz zu untersuchen und sich dabei keinerlei signifikante Anstiege für keine der klinisch relevanten Dosierungen fanden (Data on file).

Darüber hinaus wurden kürzlich 2 Studien zu dieser Thematik veröffentlicht, die keine besonderen kardiovaskulären Risiken unter Atomoxetin erkennen lassen. Allerdings war in den beiden hier erwähnten Studien die Anzahl der Patienten, die Methylphenidat oder Amphetamin erhalten haben etwa 10 mal größer als die Gruppe, die Atomoxetin erhalten hatte. In zwei großen amerikanischen retrospektiven Kohorten-Studien wurde der Zusammenhang zwischen der Einnahme von ADHS-Medikamenten und schwerwiegenden kardialen Ereignissen (Myokardinfarkt, plötzlicher Herztod, Schlaganfall) untersucht. In einer Studie (Cooper et al. N Engl J Med 2011, 365, 20: 1896) wurden über 1,2 Millionen Kinder und junge Erwachsene zwischen 2 und 24 Jahren über durchschnittlich 2,1 Jahre hinweg untersucht. Es wurde in drei Gruppen unterteilt: keine Einnahme von ADHS-Medikamenten, frühere und aktuelle Einnahme von ADHS-Medikamenten. Die Rate an schwerwiegenden kardialen Ereignissen lag im Durchschnitt bei 3,1 pro 100.000 Patientenjahren, wobei es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen gab. Die Rate für Atomoxetin lag bei 3,41 pro 100.000 Patientenjahren (1/29.330 Patientenjahren). Die Studie ergab keine Hinweise, dass die Einnahme von ADHS-Medikamenten mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse einhergeht. In der zweiten Studie (Habel et al. JAMA 2011, 306, 24: 2673) wurden über 150.000 Erwachsene zwischen 25 und 64 Jahren, die ADHS-Medikamente (Methylphenidat (45%), Amphetamin (44%), Atomoxetin (8%) und Pemolin (3%)) eingenommen haben mit jeweils zwei gematchten Erwachsenengruppen, die keine ADHS-Medikamente eingenommen haben, im Median über 1,3 Jahre hinweg verglichen. Die aktuelle oder neue Einnahme der ADHS-Medikamente war bei Erwachsenen nicht mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende kardiale Ereignisse im Vergleich mit Erwachsenen, die keine ADHS-Medikamente oder früher ADHS-Medikamente eingenommen haben, verbunden. Die Atomoxetin-Gruppe hatte sogar ein geringeres Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse als die komplette Gruppe mit ADHS-Medikamenten und Kontrollpersonen. Besonders erwähnenswert ist das Gesamtergebnis dieser Studie vor dem Hintergrund, dass die ADHS-Gruppe deutlich häufiger andere Medikamente (z.B. Antidepressiva: 53,4 % vs. 12,6 %, Asthmamedikation: 25,9 % vs. 15,9 %) eingenommen hatte.

Klinische Konsequenzen: Aus der neuen Fachinformation und dem Rote-Hand-Brief sind folgende Empfehlungen zum Ausschluss von kardialen Risiken abzuleiten:

Eine regelmäßige Aufzeichnung der Herzfrequenz und des Blutdrucks ist bei allen Patienten v.a. vor der Behandlung, bei jeder Dosisanpassung und während der Behandlung (mindestens alle sechs Monate) notwendig. Bei Patienten mit Hypertonus, Tachykardie sowie kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen sollten diese Kontrollen von Puls und Blutdruck engmaschiger sein. Ein EKG muss, bei Patienten, die noch andere Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können oder bei Patienten, die eine positive Familienanamnese für QT-Zeit-Verlängerung haben, häufiger kontrolliert werden. Atomoxetine sollte bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen und bei Patienten mit einem Long-QT-Syndrom nicht verordnet werden. In diesem Zusammenhang ist auch zu beachten, dass Patienten mit einem nicht-funktionalen (poor metaboliser) CYP2D6-Enzym oder bei einer Begleitmedikation mit einem CYP2D6-Inhibitor einem höheren kardialen Risiko ausgesetzt sind.

Diese Vorsichtsmaßnahmen zusammengenommen erfordern vor Beginn einer Behandlung mit Atomoxetin eine EKG-Ableitung und ggf. eine weitergehende kardiale Diagnostik, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen sicher auszuschließen und während der Behandlung ein regelmäßiges Monitoring (mindestens alle 6 Monate) des Blutdrucks und der Herzfrequenz mit verpflichtender Aufzeichnung. Eine Begleitmedikation ist sorgfältig auszuwählen.

Philip Heiser, Nordhausen und Freiburg Otto Benkert, Mainz

Croen et al. konnten in ihrer Fall-Kontroll-Untersuchung aus einer Untersuchungspopulation des ‚Kaiser Permanente Medical Care Program in Northern California’ zeigen, dass aus einer Gruppe von 298 Kindern, bei denen eine ASD diagnostiziert wurde 20 (6,7 %) während der Schwangerschaft einer antidepressiven Pharmakotherapie ausgesetzt waren. In einer Vergleichgruppe gesunder Kontrollen unterlagen von 1507 Kindern 50 Kinder einer intrauterinen Antidepressivaexposition (3,3 %). Die Behandlung mit einem SSRI war mit einem 2-fach erhöhten Risiko des Auftretens einer ASD verbunden (Odds ratio [OR] = 2,2, 95 % Konfidenzintervall [CI] = 1,2 – 4,3). Der stärkste Effekt zeigte sich für eine Exposition während des ersten Trimesters (OR = 3,8, 95 % CI = 1,8 – 7,8), hier zeigte sich ein dreifach erhöhtes Risiko für das Auftreten einer ASD. Insgesamt bewerten die Autoren damit das Risiko, durch eine SSRI-Exposition während der Schwangerschaft an einer Autismus Spektrum Störung zu erkranken, als diskret erhöht an.

Eine Übersichtsarbeit von Gentile & Galbally (J Affect Disord; 2011;128:1) hinsichtlich neurobehavioraler Auswirkungen, gemeint sind damit nachgeburtliche, langfristige Verhaltens- und Entwicklungsstörungen, zeigte keine eindeutigen Ergebnisse hinsichtlich der Auswirkungen einer intrauterinen Exposition gegenüber Antidepressiva unterschiedlicher Substanzklassen und eventuellen Entwicklungsveränderungen bzw. -verzögerungen. Aus dieser Arbeit konnten keine neuen Behandlungsempfehlungen abgeleitet werden.

In der letzten News berichteten wir zudem von der Bekanntmachung der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA, wonach für SSRI, Venlafaxin und Mirtazapin das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) neu bewertet wurde. In diesem Zusammenhang konnte eine rezente Untersuchung von Kieler et al. (BMJ. 2011 Jan 12;344:d8012) Daten aus einer Untersuchungskohorte von mehr als 1,6 Mio. Kindern auswerten, die nach der 33. Schwangerschaftswoche (SWS) geboren wurden und nach der 20. SWS einer Medikation mit einem SSRI ausgesetzt waren. Das Risiko für das Auftreten einer PPHN stieg hierunter an (OR 2,1, 95 % CI 1,5 – 3,0). Aufgrund der Größe der Untersuchungspopulation versuchten die Autoren, Aussagen auf Einzelstanzebene zu finden, es gelang jedoch nicht, einen Unterschied zwischen den untersuchten SSRI (Sertralin, Citalopram, Paroxetin und Fluoxetin) herauszuarbeiten.

Wir aktualisieren unsere Einschätzungen und Empfehlungen zum Einsatz von Antidepressiva während Schwangerschaft und Stillzeit wie folgt (Fettdruck):

• Eine Behandlung mit SSRI geht mit einem leicht erhöhten Risiko von bestimmten Fehlbildungen einher; sie bleiben allerdings selten. Aufgrund methodischer Probleme kann nicht sicher unterschieden werden, ob das möglicherweise bestehende teratogene Risiko auf die psychische Grunderkrankung oder auf die SSRI-Behandlung zurückgeführt werden muss.
• Beim Einsatz von Antidepressiva während der Schwangerschaft scheint die Rate an Spontanaborten höher zu sein.
• Risiken bei der Verordnung von SSRI treten nicht nur im 1. Trimenon, sondern auch in der Spätschwangerschaft bei einer Verordnung nach der 20. SSW auf.
• Hinsichtlich der Auftretenswahrscheinlichkeit einer PPHN scheint innerhalb der Gruppe der SSRI nach bisherigen Erkenntnissen kein Unterschied zwischen Sertralin, Citalopram, Paroxetin und Fluoxetin zu bestehen. Für Mirtazapin, Venlafaxin und Duloxetin muss ein ähnliches Risiko angenommen werden.
• TZA scheinen insgesamt ein höheres teratogenes Potenzial als SSRI zu haben.
• Grundsätzlich scheint das Risiko für das Auftreten von Autismus Spektrum Störungen unter SSRI Exposition erhöht zu sein, bleibt aber insgesamt noch relativ niedrig.
• Es scheint ein Zusammenhang zwischen einer intrauterinen Exposition mit Bupropion und dem Auftreten eines Aufmerksamkeitsdefizitsyndroms bei Kindern zu bestehen.
• Die Indikation zur Behandlung mit einem Antidepressivum muss in der Schwangerschaft besonders eng gestellt werden. Die Eltern sind ausführlich über die möglichen Risiken aufzuklären.
• Bei leichten bis mittelschweren Depressionen sollte von einer medikamentösen Behandlung abgesehen und auf psychotherapeutische Verfahren zurückgegriffen werden.
• Werden die Risiken der Depression für die Mutter (z. B. Suizidalität, psychotische Symptome) höher als die Risiken für das Kind eingestuft, ist eine Indikation für Antidepressiva gegeben. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verordnet werden.
• Auf eine Kombination unterschiedlicher Substanzen sollte aus dem Grund einer möglicherweise erhöhten Rate an Spontanaborten dringend verzichtet werden.
• Unter TZA sollte nach Möglichkeit auf Clomipramin verzichtet werden.
• Da Nortriptylin in den jüngsten epidemiologischen Untersuchungen nur sehr selten verordnet wurde, kann ein uneingeschränkter Vorteil für Nortriptylin nicht mehr ausgesprochen werden.
• Falls während einer Schwangerschaft ein Antidepressivum neu gegeben werden muss, sollte auf Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin verzichtet werden. Zwar wird in der neuen Untersuchung von Kieler et al. speziell für die primäre pulmonale Hypertonie kein Unterschied zwischen den einzelnen SSRI gefunden, es bleibt aber aufgrund früherer Studien die Risikowarnung für Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin insgesamt bestehen.
• Frauen, die eine bestehende Behandlung mit SSRI während der Schwangerschaft beenden, haben ein 3-fach erhöhtes Rückfallrisiko verglichen mit Patientinnen, die die SSRI-Behandlung fortführen.
• Wird ein SSRI verordnet, sollte in keinem Fall ein zweiter SSRI (oder ein anderes Antidepressivum) während der Schwangerschaft parallel zum primären SSRI gegeben werden. Auch eine zusätzliche Verordnung von Benzodiazepinen ist zu vermeiden.
• Stillen unter Antidepressiva sollte nur unter engmaschiger Kontrolle des Kindes und der niedrigsten möglichen therapeutischen Dosis erfolgen. Das Kind sollte hierbei engmaschig auf etwaige unerwünschte Wirkungen kontrolliert werden. Bei Neubeginn einer antidepressiven Pharmakotherapie im Postpartum sollte mit einer eher als unproblematisch geltende Substanz begonnen werden.

Michael Paulzen, Aachen Gerhard Gründer, Aachen Otto Benkert, Mainz

Das Risiko neuropsychiatrischer Nebenwirkungen wie Depressivität, Agitiertheit und Suizidalität wurde seit Einführung von Vareniclin ebenfalls wiederholt diskutiert. Auch hierzu wurde kürzlich (02. November 2011) eine neue Studie auf Grundlage des Worst-Event-Reporting-System der FDA unter Einbeziehung von 9575 Case Reports zu Vareniclin publiziert (Moore TJ et al. 2011, PLoS One 6(11): e27016. [Epub 2011 Nov 2]). Die Analyse der FDA- Daten zu Vareniclin erfolgte im Vergleich zu den Fallberichten desselben Zeitraums zu Buproprion (1751) und der Nikotinersatztherapie (1917). Insgesamt wurden 3259 Fallberichte zu suizidalem, selbstverletzendem Verhalten oder Depression ausgewertet. Hierbei bezogen sich 90% der Fälle (2925) auf die Behandlung mit Vareniclin, 7% (229) auf die Behandlung mit Buproprion und 3 % (95) auf die Nikotinersatzbehandlung. Im Vergleich zur Nikotinersatztherapie lag die Odds-Ratio für Suizidalität, selbstverletzendes Verhalten oder Depression für Vareniclin bei 8,4 und für Buproprion bei 2,9. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass auf Basis dieser Daten von einem substanziellen, statistisch signifikant erhöhten Risiko von Depressivität und von suizidalem-, selbstverletzendem Verhalten unter Vareniclin ausgegangen werden muss.

Bereits im Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie (8.A) wurden auf S. 502 auf die neuropsychiatrischen Nebenwirkungen hingewiesen. Allerdings wurde betont, dass bisher ein Vareniclin-spezifischer Effekt nicht gesichert werden konnte. Diese Aussage muss nun durch die vorgestellten Untersuchungen revidiert werden.

Klinische Konsequenzen:

Mit beiden Studien liegen nun erstmals belastbare Daten zum kardiovaskulären Risiko und zum Risiko von Depression und suizidalem Verhalten unter Vareniclinbehandlung von Rauchern vor. Die Analysen beider Publikationen bestätigen Befunde aus kleineren vorangehenden Untersuchungen, dass die Behandlung von Rauchern mit Vareniclin substantielle Risiken birgt, die im Einzelfall zu einer Risikoabwägung führen sollte. Hierbei sind auch die gesundheitlichen Konsequenzen eines fortgesetzten Nikotinkonsums zu berücksichtigen. Fällt die Entscheidung für eine Vareniclin-Therapie, so sollten kardiovaskuläre Risikofaktoren wie erhöhter Blutdruck oder erhöhter Cholesterinplasmaspiegel durch eine sorgfältige kardiovaskuläre Diagnostik vor Behandlung ausgeschlossen oder ggf. begleitend therapiert werden. Auch Depressivität und Suizidalität sollten als relative Ausschlusskriterien gelten und im Verlauf der Behandlung regelmäßig geprüft werden.

Falk Kiefer, Mannheim
Otto Benkert, Mainz

Wie in unserer News vom 17. November bereits berichtet, liegen auch für Escitalopram Ergebnisse aus einer randomisierten, doppelblinden, plazebo- und aktiv-kontrollierten Crossover-Studie zum QTc-Intervall unter 10 und 30 mg/Tag Escitalopram bei insgesamt 113 gesunden Erwachsenen vor, auf denen die aktuelle Warnung beruht (http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/021323s033,021365s024lbl.pdf). Daneben hat eine Auswertung von Spontanberichten Fälle von QT-Verlängerungen und ventrikulären Arrhythmien, darunter auch Torsade de Pointes (TdP), in Zusammenhang mit der Anwendung von Escitalopram aufgezeigt.

In Anbetracht der Größenordnung der jeweiligen, dosisabhängigen QTc-Verlängerungen unter Escitalopram im Vergleich zu Citalopram scheint es sich bei den kardialen Wirkungen nicht um einen enantiomerspezifischen Effekt zu handeln. Somit wäre aufgrund des niedrigeren Dosierungsbereiches von Escitalopram im Vergleich zu Citalopram mit geringeren Auswirkungen auf das QT-Intervall zu rechnen. Auch das Center for Education & Research on Therapeutics (CERT) der Universität von Arizona, welches regelmäßig aktualisierte Einschätzungen des Risikos einer QT-Intervallverlängerung und von TdP zur Verfügung stellt (http://www.torsades.org), stuft das Risiko von Escitalopram in seiner letzten Aktualisierung eine Stufe niedriger ein als das von Citalopram. So erfolgt eine Einstufung von Citalopram durch das CERT in die Risikokategorie 1 („risk of TdP“), in die Arzneimittel eingestuft werden, die allgemein anerkannt mit einem erhöhten Risiko von TdP einhergehen. In die Risikokategorie 2 („possible risk of TdP“; Arzneimittel, die möglicherweise das QT-Intervall verlängern, für die aber gegenwärtig keine ausreichende Evidenz für eine Verursachung von TdP vorliegt) werden hingegen Escitalopram wie auch Venlafaxin eingestuft. Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin sowie Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Nortriptylin und Trazodon finden sich hingegen nach der CERT-Einschätzung in der Risikoklasse 3 („conditional TdP risk“), in die Substanzen eingruppiert werden, die nur eine schwache Assoziation mit QT-Verlängerungen und/oder TdP zeigen und einzig unter bestimmten Bedingungen (wie z.B. Intoxikation, Komedikation mit QT-Intervall verlängernden Substanzen oder angeborenem Long-QT-Syndrom) ein Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls oder für TdP zeigen.

Klinische Konsequenzen:

Die bereits für Citalopram getroffenen Warnhinweise, Anwendungsbeschränkungen und Empfehlungen gelten entsprechend unserer News vom 17.11.11 auch für Escitalopram. Bei älteren Patienten über 65 Jahre beträgt die zugelassene Tageshöchstdosis nun 10 mg/Tag; bei erwachsenen Patienten unter 65 Jahren hingegen bleibt die zugelassene Tageshöchstdosis unverändert bei 20 mg täglich. Escitalopram ist ebenso wie Citalopram bei Patienten mit bekannter QT-Intervallverlängerung oder angeborenem Long-QT-Syndrom kontraindiziert. Auch sollte keine gleichzeitige Anwendung mit anderen das QT-Intervall beeinflussenden Arzneimitteln erfolgen. Insbesondere bei höheren Dosierungen und bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen tragen, z. B. aufgrund einer dekompensierten Herzinsuffizienz, eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts, Bradyarrhythmien oder einer Neigung zu Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, sollten unter der Gabe von Escitalopram entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Francisca Regen, Berlin Otto Benkert, Mainz

Die Warnung bezieht sich dabei auf Postmarketingberichte über Verlängerungen des QTc-Intervalls und Torsade de Pointes Tachykardien unter Citalopram. Daneben beruht die Warnung auf Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden, plazebo- und aktiv-kontrollierten Crossover-Studie zum QTc-Intervall unter 20 und 60 mg/Tag Citalopram bei insgesamt 119 gesunden Erwachsenen, in der sich eine dosisabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls unter Citalopram ergab (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm269086.htm). In der Folge wird die bisher zugelassene Tageshöchstdosis von 60 mg/Tag Citalopram zurückgenommen und auf 40 mg/Tag beschränkt, Packungsbeilagen werden entsprechend angepasst und um eine Information über eine mögliche Verlängerung des QTc-Intervalls und Torsade de Pointes ergänzt. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz, Alter > 60 Jahre, CYP2C19 poor metabolizer-Status oder bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2C19-Inhibitoren wie z.B. Cimetidin beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis 20 mg/Tag.

Auch für Escitalopram als dem S-Enantiomer des racemischen Gemischeres Citalopram fand sich in einer entsprechend durchgeführten Studie bei insgesamt 113 gesunden Erwachsenen eine dosisabhängige Auswirkung auf das QTc-Intervall (http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/021323s033,021365s024lbl.pdf. In Anbetracht der Größenordnung der jeweiligen QTc-Verlängerungen unter Citalopram und Escitalopram scheint es sich bei den kardialen Wirkungen nicht um einen enantiomerspezifischen Effekt zu handeln. Aufgrund des niedrigeren Dosierungsbereiches von Escitalopram im Vergleich zu Citalopram ist demnach unter Escitalopram mit geringeren Auswirkungen auf das QTc-Intervall zu rechnen.

Klinische Konsequenzen

• Aufgrund des Risikos einer dosisabhängigen Verlängerung des QTc-Intervalls sollte eine Tageshöchstdosis von Citalopram 40 mg/Tag nicht überschritten werden. Diese Höchstdosis ist dann auch bei off label – Indikationen, wie der Zwangsstörung, zu beachten. Bei älteren Patienten > 60 Jahren, bei Patienten mit Leberinsuffizienz, bei CYP2C19 poor metabolizer-Status oder bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2C19-Inhibitoren wie z.B. Cimetidin beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis 20 mg/Tag.
• Patienten sollten unter Einnahme von Citalopram angehalten werden, sich bei Anzeichen von Herzrhythmusstörungen wie z.B. Palpitationen, Kurzatmigkeit, Schwindel oder Synkopen unverzüglich ärztlich vorzustellen.
• Elektrolytstörungen sollten vor Beginn einer Behandlung mit Citalopram ausgeglichen werden, entsprechende Elektrolytkontrollen sollten sich anschließen. Unter der Behandlung sollten dann regelmäßige EKG-Kontrollen erfolgen (Tab. 1.5 Kompendium 8.Auflage); bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder bei Komedikation mit Einfluss auf das QTc-Intervall sollten entsprechend engmaschigere EKG-Kontrollen erwogen werden. 
• Eine Kombination mit den proarrhythmogenen, das QTc-Intervall verlängernden Antipsychotika Pimozid oder Thioridazin ist kontraindiziert. Eine Kombination mit anderen, das QTc-Intervall beeinflussenden Medikamenten sollte nur mit Vorsicht und unter EKG-Kontrollen erfolgen. Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom ist eine Gabe von Citalopram kontraindiziert.
• Unter hohen Dosierungen sollten auch für Escitalopram ähnliche Vorsichtsmaßnahmen wie für Citalopram getroffen werden. Dies gilt insbesondere für o.g. Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen tragen.

Francesca Regen, Berlin

Otto Benkert, Mainz

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) attestierte in seinem Abschlussbericht für Gingko biloba-haltige Substanzen einen Beleg für einen Nutzen der Dosierung 240 mg bei Alzheimer-Demenz für das Therapieziel „Aktivitäten des täglichen Lebens“ sowie einen Nutzenhinweis für die Therapieziele „kognitive Fähigkeiten“ und „allgemeine psychopathologische Symptome“ (IQWiG, Abschlussbericht A05-19B, Köln  2008). Die Aussagekraft der vorhandenen Studien werde, so IQWiG, allerdings durch eingeschlossene Studien mit nicht-westlichem Versorgungskontext mit speziellen Patientenkollektiven (u.a. hohes Ausmaß psychopathologischer Begleitsymptome) limitiert.

Gründe für die inkonsistente Datenlage sind überwiegend die sehr heterogenen Studienpopulationen, die metaanalytische Bestimmungen von Effektstärken kaum ermöglichen. Auch sind in einer Vielzahl der Studien (insbesondere solcher älteren Datums) die Diagnosen nicht ausreichend nach modernen Kriterien operationalisiert. Immer wieder werden Demenzen und verallgemeinernd kognitive Störungen gemeinsam analysiert. Auch haben viele der häufiger zitierten Studien methodische Schwächen, wie etwa zu geringe Fallzahlen (nicht ausreichende statistische Power).

Eine neue Metaanalyse von Weinmann  (Weinmann S, BMC Geriatr. 2010 Mar 17;10) aus neun randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 2.372 Patienten (publiziert im Zeitraum 2000 bis 2009) zielt auf eine differenziertere Aussage unter exakt operationalisierter Abgrenzung der Diagnosen Alzheimer Demenz, vaskuläre Demenz und gemischte Demenz ab unter Verzicht auf sonstige kognitive Störungen wie etwa MCI oder andere Demenzformen. Dennoch wiesen die Autoren auf die starke Heterogenität auch der hier untersuchten Studien hin. Sie ermittelten eine signifikante Überlegenheit von Gingko biloba gegenüber Placebo für das Therapieziel „Kognition“, jedoch nicht für „Aktivitäten des täglichen Lebens“ für alle untersuchten Demenzformen. Für die Alzheimer Demenz zeigte sich sogar ein noch größerer Effekt hinsichtlich „Kognition“ und ein signifikanter Effekt hinsichtlich „Aktivitäten des täglichen Lebens“ als bei der Gesamtgruppe.

Die Metaanalyse ergab zudem eine dem Placebo vergleichbare Rate von Drop-outs und für unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Die Ergebnisse für die Therapieziele „Lebensqualität“ und „neuropsychiatrische Symptome“ waren nicht eindeutig und erlaubten laut Schlussfolgerung der Autoren keine Aussage.

Die Stärke bzw. Besonderheit der vorliegenden Metaanalyse liegt in der Auswahl von Studien mit einer genauen, operationalisierten Abgrenzung der genannten Demenzformen. In neueren klinischen Studien wird dem Therapieziel „Aktivitäten des täglichen Lebens“ bzw. dem Erhalt alltagspraktischer Fertigkeiten ein zentraler und sogar wichtigerer Stellenwert als der Kognition als Zielkriterium bzw. Endpunkt eingeräumt. Dies wird auch von nationalen und internationalen Zulassungsbehörden mittlerweile so gefordert.

Insoweit ist der signifikante Effekt von Gingko biloba bei der Alzheimer Demenz im Rahmen der hier diskutierten Metaanalyse ein sicherlich wichtiger Befund. Eine Überlegenheit der hohen Dosis (240 mg) gegenüber einer niedrigeren ließ sich nicht eindeutig ableiten. Insgesamt sind weitere randomisierte kontrollierte Studien mit genauer diagnostischer Abgrenzung zu fordern. Es fehlen auch valide Vergleichsstudien mit Acetylcholinesterasehemmern (AChEI) sowie zur Kombinationstherapie. Angesichts der zunehmenden auch sozioökonomischen Bedeutung von Demenzerkrankungen sind hier aber weitere Studien mit Gingko biloba erforderlich und lohnend.

Klinische Konsequenzen

-       Eine Empfehlung zur Verordnung von Gingko biloba als Antidementivum mit Gleichrangigkeit zu AChEI kann weiterhin nicht gegeben werden.

-       Es existiert noch keine Evidenz für eine Kombinationstherapie von AChEI mit Gingko biloba.

-       Der Stellenwert von Gingko biloba könnte in der Behandlung von speziellen Patienten mit Alzheimer Demenz und vorliegenden Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten der verfügbaren spezifischen Antidementiva (AChEI bzw. Memantin) und einem entsprechenden Behandlungswunsch liegen.

-       Aufgrund vorliegender Erkenntnisse ist die hohe Behandlungsdosis mit 240 mg täglich anzustreben.

-       Die Verträglichkeit von Gingko biloba ist generell gut. Aufgrund von Hinweisen für eine erhöhte Blutungsneigung insbesondere bei Vorliegen bestimmter Koagulopathien sollte eine genaue Gerinnungsanamnese erhoben werden. Eine Kombination von Gingko biloba   mit anderen gerinnungsbeeinflussenden Substanzen (z.B. Thrombozytenaggregations­hemmer) sollte vermieden werden.

Christian Lange-Asschenfeldt, Düsseldorf

Otto Benkert, Mainz

Der Beginn einer Behandlung mit 20 mg Fluoxetin täglich oder Placebo (n=59/59) erfolgte innerhalb von 5 bis 10 Tagen nach dem ischämischen Ereignis zusätzlich zu einer Physiotherapie und wurde über einen Zeitraum von insgesamt 90 Tagen fortgesetzt. Nach der dreimonatigen Behandlung zeigte sich unter Fluoxetingabe gegenüber Placebo neben einem deutlich reduzierten Auftreten einer Post-Stroke-Depression (PSD; 7% vs. 29%, p=0.002) eine signifikant größere Verbesserung der Motorik im Fugl-Meyer-Test (FMMS), einem Test zur Untersuchung der Verbesserung der Motorik nach Schlaganfall (34,0 vs. 24,3 Punkte Verbesserung, p=0.003). Daneben fand sich für die mit Fluoxetin behandelte Patientengruppe ein höherer Anteil an Patienten mit erhaltener Alltagsselbstständigkeit gemessen anhand der modifizierten Rankin-Skala (mRS). Auch nach Korrektur für das Auftreten einer Post-Stroke-Depression zeigte sich weiterhin eine Überlegenheit von Fluoxetin gegenüber Placebo in Bezug auf eine Verbesserung motorischer Funktionen im Rehabilitationsverlauf (p=0.004). Hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen zeigte der SSRI mit hohem pharmakokinetischen Interaktionspotential (vgl. im Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie, Kap. 1.8 und 1.13) insgesamt eine gute Verträglichkeit.

Die Autoren diskutieren einen depressionsunabhängigen, die neuronale Regeneration fördernden Effekt von Fluoxetin bei cerebralen Ischämien, dessen neurobiologischen Grundlagen noch nicht abschließend geklärt sind.

Klinische Konsequenzen:

Auch wenn noch weitere Studien notwendig sind, bevor eine allgemeine Empfehlung zur Gabe von SSRI nach cerebraler Ischämie unabhängig vom Vorliegen depressiver Symptome ausgesprochen werden kann, kann entsprechend unserer Empfehlung in Kap. 1.4.1 (Depression bei körperlichen Erkrankungen, PSD) vor dem Hintergrund dieser insgesamt viel versprechenden Ergebnisse im Einzelfall ein Einsatz von SSRI sowohl im Hinblick auf die Prophylaxe einer PSD als auch auf die Möglichkeit eines depressionsunabhängigen, die neuronale Regeneration fördernden Effekts erwogen werden.

Francesca Regen, Berlin
Otto Benkert, Mainz

Der Wirkstoff Paliperidon ist bekannt und in oraler Form (INVEGA®) zur Behandlung von schizophrenen und schizomanischen Störungen bereits zugelassen, unterliegt jedoch in Deutschland seit November 2009 der sogenannten Festbetragsregelung (gemeinsame Preisgruppe für orales Risperidon und orales Paliperidon) bezüglich der Erstattung durch die Krankenkassen. Eine Festbetragsregelung für XEPLION® ist allenfalls mit der Einführung von Generika des RISPERDAL® CONSTA® in einigen Jahren zu erwarten. Aufgrund der Preisgleichheit ist dann davon auszugehen, dass beide Präparate mit dem gleichen Festbetrag weiter zur Verfügung stehen.

Wirkmechanismus

Paliperidon (9-OH-Risperidon, Hauptmetabolit von Risperidon) wirkt als Antagonist an Dopamin-D₂- und insbesondere an Serotonin-5HT_2A-Rezeptoren. Zudem bestehen antagonistische Wirkungen an α₁- und α₂-adrenergen sowie an H₁-Histamin-Rezeptoren und keine nennenswerte anticholinerge Aktivität.

Pharmakokinetik und Wechselwirkungen

Nach intramuskulärer Injektion von XEPLION® wird bereits ab dem 1. Tag Paliperidon freigesetzt und nach etwa 13 Tagen ein Konzentrationsmaximum erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Paliperidonpalmitat nach Verabreichung von XEPLION® beträgt 100 %. Das Konzentrationsmaximum nach Deltoid-Injektion ist etwa 28% höher als nach glutealer Injektion, daher werden zwei initiale XEPLION®-Deltoid-Injektionen im Abstand einer Woche (mit 150 bzw. 100mg) empfohlen, bevor ein 4-wöchiges Injektionsintervall begonnen wird.

Die mediane apparente Paliperidon-Halbwertszeit nach Verabreichung von XEPLION® (25-150 mg) lag zwischen 25 und 49 Tagen, der Wirkstoff kann bis zum 4. Monat nach Injektionsende nachweisbar sein.

Der hepatische Metabolismus spielt klinisch keine bedeutende Rolle beim Abbau von Paliperidon (minimale Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, keine Beteiligung von CYP1A2), die Substanz wird im Wesentlichen renal eliminiert. Hepatische Interaktionsrisiken sind daher nicht bekannt, die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin führte zu einer Senkung der Plasmakonzentrationen von Paliperidon von etwa 30-40% und ist am ehesten auf die Induktion des renalen Transportproteins p-Gp zurückzuführen.

Vorsicht ist geboten, wenn XEPLION® zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern.

Klinische Studien

Zur Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie zur Dosierung und Injektionsart von XEPLION® bei Erwachsenen mit Schizophrenie wurde ein umfangreiches klinisches Studienprogramm mit vier Akutstudien, einer Studie zur Erhaltungstherapie und zur Beobachtung von Rückfällen, einer Studie zu Verordnungsempfehlungen und drei Vergleichsstudien mit RISPERDAL® CONSTA® durchgeführt (Produktmonographie 2011; Übersichten:  Citrome L  2010, Int J Clin Pract 64: 216 ;  Owen RT 2010, Drugs Today (Barc) 46: 463).

Die Akutwirksamkeit von XEPLION® im Dosisbereich 25-150mg bei akuten Exazerbationen von Schizophrenien wurde in vier Kurzzeitstudien (9-13 Wochen) gegenüber Placebo nachgewiesen (RCT); die höheren Dosierungen (100-150mg) waren dabei überlegen. Zur Rückfallprophylaxe (24 Wochen doppelblind) wurden Dosierungen zwischen 25 und 100 mg gegenüber Placebo untersucht und waren signifikant überlegen (Reduktion des Rückfallrisikos, NNT 5, 95% CI 4-7).

Die Vergleichbarkeit der Sicherheit und Verträglichkeit von Deltoid- und Gluteus-Injektionen wurde in einer Cross-over-Studie mit verschiedenen Dosierungen von XEPLION® (25-100mg, 25 Wochen) gezeigt.

In einem 53-wöchigen RCT war XEPLION® (Injektionen 50mg Tag 1 und Tag 8, 25-75mg ab Tag 36 und 25-100mg ab Tag 64, zusätzlich orales Placebo) gegenüber RISPERDAL® CONSTA® (orales Risperidon 2-6mg an Tag 1, Injektion 25mg und oral 1-6mg an Tag 8 und Tag 22, Injektionen 25-50mg 2-wöchig und orales Risperidon nach Bedarf ab Tag 36) signifikant unterlegen. Mit einem modifizierten Startschema (XEPLION® initial 150mg an Tag 1 und 100mg an Tag 8 deltoidal, dann in 4-wöchigen Abständen deltoidal oder gluteal) konnte in einem 13-wöchigen RCT und in einer randomisierten 13-wöchigen Vergleichsstudie (chinesische Patienten) die Nicht-Unterlegenheit von XEPLION® gegenüber RISPERDAL® CONSTA® bei Patienten mit Schizophrenie (PANSS Gesamtwert 60-120) gezeigt werden.

Zusammenfassend wurde die Verträglichkeit in den Studien als gut beschrieben, als Nebenwirkungen traten dosisabhängig insbesondere Gewichtszunahme und EPS auf. Irritationen an der Injektionsstelle wurden bei 4-10% der Patienten (Placebo 2%) beobachtet.

Indikation und klinische Anwendung

XEPLION® ist indiziert zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie, die auf Paliperidon oder Risperidon eingestellt wurden. Bei bestimmten erwachsenen Patienten mit Schizophrenie und früheren Ansprechen auf orales Paliperidon oder Risperidon kann XEPLION® ohne vorherige Einstellung auf eine orale Behandlung angewendet werden, wenn die psychotischen Symptome leicht bis mittelschwer sind und eine Behandlung mit einem Depot-Antipsychotikum erforderlich ist.

Die EMA unterscheidet nur noch eine Akuttherapie und eine Erhaltungstherapie. Die Indikation zur Erhaltungstherapie wurde aufgrund einer positiven Langzeitstudie (unter Berücksichtigung der Rückfallprophylaxe) erteilt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von XEPLION® wurde bei Patienten > 65 Jahre nicht untersucht. Auf das erhöhte Mortalitätsrisiko unter Antipsychotika (Klasseneffekt) und das erhöhte zerebrovaskuläre Risiko bei älteren Patienten, insbesondere mit Demenz,  wird auch in der Fachinformation für XEPLION® hingewiesen.

XEPLION® ist zugelassen als Injektion in den Deltamuskel des Oberarms oder in den Gluteusmuskel des Gesäßes.

Dosierung und Anwendungsempfehlung

Die Behandlung mit XEPLION® soll mit einer Dosis von 150 mg am ersten Behandlungstag und 100 mg eine Woche später (Tag begonnen werden. Beide Initialgaben sollten in den Deltoidmuskel verabreicht werden, um schnell therapeutische Konzentrationen zu erreichen. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt anschließend 75 mg in vierwöchigen Abständen. Einige Patienten können je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit auch von niedrigeren oder höheren Dosen innerhalb des zugelassenen und empfohlenen Bereichs von 25 bis 150 mg profitieren. Die Anpassung der Erhaltungsdosis kann monatlich erfolgen.

Für Patienten, die übergewichtig oder adipös sind, können Dosen im oberen Bereich erforderlich sein. Bei leichter Niereninsuffizienz muss eine Dosisanpassung von XEPLION® erfolgen, bei mäßiger bis schwerer Niereninsuffizient (GFR < 50ml/min) wird XEPLION® nicht empfohlen. Eine leicht- bis mittelgradige Einschränkung der Leberfunktion erfordert keine Dosisanpassung.

Bei der Umstellung von oraler antipsychotischer Medikation auf XEPLION kann am Tag nach der letzten Einnahme eines Antipsychotikums mit dem o.g. Schema begonnen werden (Gopal S et al, 2010, Curr Med Res Opin 26: 377). Bei der Umstellung von einem anderen Depot-Antipsychotikum (einschließlich RISPERDAL® CONSTA®) sollte nach dem letzten Dosisintervall begonnen werden.

Bei Umstellung von RISPERDAL® CONSTA® (25, 37.5, 50mg alle 2 Wochen) werden für XEPLION® die Äquivalenzdosierungen von 50, 75 und 100 mg alle 4 Wochen angegeben.

Nebenwirkungsspektrum

Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren entsprechend der Fachinformation (Stand März 2011): Sehr häufig Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen; häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Gewichtszunahme, erhöhte Blutzuckerspiegel, erhöhte Trigylceride, Agitiertheit, EPS (Dystonie, Parkinsonoid, Akathisie, Dyskinesien, Tremor), Schwindel, Somnolenz, Tachykardie, Hypertonie, gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö), Rücken-, Glieder- und Zahnschmerzen, Asthenie und Fatigue sowie Indurationen und Schmerzen an der Injektionsstelle. Aus präklinischen und klinischen Studien sind des Weiteren deutliche Prolaktinanstiege, insbesondere bei Frauen, unter Paliperidon bekannt (Bishara D, 2010, Neuropsychiatr Dis Treat 6: 561). Paliperidon kann gelegentlich zu Verlängerungen der QTc-Zeit und kardialen Arrhythmien führen.

Bewertung

Die Verfügbarkeit von XEPLION® als weitere Depot-Formulierung eines neueren Antipsychotikums erweitert das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit schizophrenen Störungen.

Die Wirksamkeit von Paliperidon (9-OH-Risperidon) ist nachgewiesen und das Nebenwirkungsspektrum (Prolaktinanstieg, metabolische Risiken, v.a. in höheren Dosierungen auch EPS) sind bekannt. Bei Indikation für ein Depotpräparat kann XEPLION® verschiedene klinisch-praktische Vorteile aufweisen:

-    4-wöchiges Injektionsintervall ohne zusätzliche Überwachungsnotwendigkeit nach den Injektionen bei guter Verträglichkeit

-    geringes hepatisches Interaktionspotential

-    einfache Handhabung: Bei Einhaltung der empfohlenen Aufdosierung (Tag 1: 150 mg, Tag 8: 100 mg Deltoid-Injektionen) keine Notwendigkeit für orale antipsychotische Zusatzmedikation, Fertigspritzen mit unterschiedlichen Dosierungen, Aufbewahrung ohne Kühlung, dünne Injektionsnadeln mit kleinem Injektionsvolumen, Deltoid- oder Gluteal-Injektion.

Die Kosten für XEPLION® liegen auf dem Niveau von RISPERDAL® CONSTA®.

Matthias J. Müller, Gießen/Marburg

Otto Benkert, Mainz