Methylphenidat – notwendige Routineuntersuchungen bei Patienten mit ADHS nach EMEA-Stellungnahme

Anläßlich der Diskussion um die Sicherheit von Methylphenidat, besonders im Hinblick auf kardiovaskuläre Störungen, hat nun auch die EMEA Empfehlungen zum Umgang mit Methylphenidat herausgegeben. CHMP vom 22.01.2009
Detailliert sind wir in unserer News vom 18.09.2008 auf die Diskussion um die Ableitung eines EKG vor der Verschreibung von Methylphenidat eingegangen.

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Psychostimulantien – Diskussion um EKG- Ableitung vor der Verschreibung

Während die American Academy of Pediatrics (AAP) zunächst keine EKG-Ableitung vor der Behandlung mit Psychostimulanzien bei Patienten mit ADHS bei fehlenden Risikofaktoren empfohlen hatte, empfahl die American Heart Association (AHA) grundsätzlich eine EKG-Ableitung vor bzw. während der Behandlung mit Psychostimulanzien und Atomoxetin. Während die AHA argumentierte, dass die Patienten mit ADHS überproportional viele angeborene Herzfehler hätten (Vetter et al., 2008), argumentierte die AAP, dass keine Hinweise für kausale Zusammenhänge zwischen dem Auftreten kardiovaskulärer Symptome, Erkrankungen und Todesfälle und der medikamentösen Therapie vorliegen würden (Perrin et al., 2008).

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Methylphenidat – neuerliche Diskussion um die Sicherheit *

In den letzten Wochen wurde in der Presse über die Wirkung und Sicherheit von Methylphenidat (Ritalin®) bei der Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (ADHS) anläßlich einer Arbeit von Gray et al.; J Neurosci 27: 7196, 2007 berichtet. Die FAZ hinterfragte sogar, ob Methylphenidat bei Kindern die Hirnentwicklung verzögern könne. Der Tenor der Berichte lautet, dass Ärzte und Eltern Kindern und Jugendlichen Methylphenidat geben, um sie ruhig zustellen ohne an die Nebenwirkungen zu denken.

Die Autoren behandelten Ratten vom 7. bis zum 35. postnatalen Tag mit zweimaligen Methylphenidatgaben (5mg/kg KG) pro Tag. Jeweils von 6 Ratten wurden am 35. und am 135. postnatalen Tag die Gehirnschnitte untersucht. Die Methylphenidatapplikation wurde am 7. postnatalen Tag begonnen, da sich zu diesem Zeitpunkt die ersten Neurone im hippokampalen Gyrus dendatus ausbilden und die Synaptogenese und der Nervenwachstum zu diesem Zeitpunkt aktiv sind. Die Medikamentengabe erfolgte bis zum 35. postnatalen Tag, da zu diesem Zeitpunkt die Entwicklung des Endhirns bei der Ratte, dem eines erwachsenen Menschen entspricht.

Untersuchungsparamter waren u.a. der Gewichtsverlauf, die Tyrosin und Dopamin-ß-hydroxylase, die Dopamin-, Noradrenalin- und Serotonintransporter, die vesikulären Acteylcholintransporter, Leucin-Enkephalin und Neuropeptid Y. Der Gewichtszunahme war bei den Ratten unter Methylphenidat (7. bis 35.Tag) signifikant geringer als bei den Kontrollen, danach bestand kein Unterschied mehr. Am 35. postnatalen Tag zeigten sich signifikant quantitative Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in vier Gehirnregionen (präfrontaler Cortex, Striatum, Hippokampus und Hypothalamus). Es kam unter Methylphenidat zu einer Zunahme der Tyrosin-Hydroxylase und zu einer Abnahme der Noradrenalintransporterdichte sowie zu einer Zunahme der Zelldichte im präfrontalen Cortex. Im medialen Striatum kam es zu einer Abnahme der Tyrosinhydroxylase, während es im Gyrus dendatus zu einer Abnahme der Noradrenalintransporterdichte und einer Zunahme der Zellzahl kam. Im hypothalamischen Nucleus paraventricularis kam es zu einem Anstieg von Neuropeptid Y und einer Redistribution im dorsomedialen Hypothalamus. In 12 weiteren Gehirnregionen fanden sich keine Unterschiede. Die Verhaltensuntersuchungen wurden zwischen dem 130. und 134. postnatalen Tag durchgeführt und zeigten, dass die Ratten, die mit Methylphenidat erhielten, weniger ängstlich im elevated plus-maze Test waren.

Am 135. postnatalen Tag waren keine der oben beschriebenen Veränderungen mehr nachweisbar.

Kritisch zum Studiendesign ist anzumerken: der Beginn der Gabe von Methylphenidat bei den Ratten lag bereits am 7. postnatalen Tag. Das entspricht dem Alter eines Kleinkindes. Hintergrund ist, dass gerade in den USA bereits im Kindergartenalter viele Kinder mit Methylphenidat behandelt werden, obwohl Methylphenidat erst ab 6 Jahren, auch in den USA, zugelassen ist. Die täglich den Ratten gegebene Tagesdosis von 10 mg/kg KG ist im Vergleich zu Kindern und Jugendlichen, die im Durchschnitt mit 20-40 mg Gesamttagesdosis behandelt werden deutlich zu hoch. Schließlich wurden jeweils nur 6 Ratten untersucht.

Zusammenfassend kann aus dieser Studie der Schluss gezogen werden, dass eine Behandlung mit Methylphenidat zu Veränderungen des dopaminergen, noradrenergen und serotoninergen Systems kommt, wie es, aufgrund der Transporter- und Rezeptoraffinität zu erwarten ist und dass keine Veränderungen nach Absetzen der Medikation nachweisbar waren. Das ist ein beruhigender Befund für den Kliniker.

Generell muss man bei der Gabe von Methylphenidat immer mögliche Nebenwirkungen beachten. Die häufigsten sind Schlaflosigkeit, Appetitminderung, Hyperhidrosis. Gelegentlich können Tachykardien, Arrhythmien, Kopfschmerzen, Schwindel, Nausea/Vomitus, Mundtrockenheit, Akkommodationsstörungen, Arthralgien, Haarausfall und dermatologische Unverträglichkeiten vorkommen. Langfristige Nebenwirkungen, die nach Absetzen nicht reversibel seien, sind nicht bekannt. Es gibt z.B. keinen klinischen Hinweis, dass eine Medikation mit Methylphenidat zu einer erhöhten Prävalenz eines Parkinson-Syndroms führt. Metaanalysen haben auch gezeigt, dass eine Behandlung von ADHS-Kindern mit Methylphenidat das Suchtrisiko im Erwachsenenalter nicht erhöht und einen protektiven Effekt bei Kindern mit ADHS gegenüber der Entwicklung von Substanzmissbrauch hat.

So lautet nach wie vor die empfohlene Behandlungsstrategie für ADHS mit Methylphenidat unter Beachtung der Nebenwirkungen und Kontraindikationen (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (ADHS). Stellungnahme. Hrsg.: Bundesärztekammer. Deutscher Ärzte-Verlag 2007): „Die Wirksamkeit des Methylphenidats in der Behandlung von ADHS wurde in zahlreichen unabhängigen Studien an über 5000 Patienten belegt. Zu keiner anderen psychischen Störung des Kindesalters liegen hinsichtlich Quantität und Qualität vergleichbare Studien zu Wirkung und unerwünschten Wirkungen einer störungsspezifischen Medikation vor. … Die Indikation zur Stimulanzienmedikation ist bei gesicherter Diagnose nach ICD-10 oder DSM IV-Kriterien gegeben, wenn die Symptomatik ausgeprägt ist und eine psychoedukative und psychotherapeutische Hilfe nicht umsetzbar oder nicht innerhalb der Frist einiger Wochen hilfreich war. … Die Stimulanzienbehandlung mit Methylphenidat ist auch im Erwachsenenalter die Therapie der ersten Wahl. Die Verschreibung von Methylphenidat unterliegt bekanntlich der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung. In Deutschland sind Stimulanzien für die Indikation ADHS im Erwachsenenalter nicht zugelassen, werden aber im Rahmen eines individuellen Heilversuches verordnet.“

Philip Heiser und Eberhard Schulz, Freiburg

*Die Veröffentlichung von Gray et al. 2007 und die Berichte in der Weltonline “Schädigt Ritalin das menschliche Gehirn?”, 6.7.07 und der F.A.Z. („Chaos in den Köpfen“ vom 8.7.07, S.31) veranlassten mich PD Dr. Heiser und Prof. Dr. Eberhard Schulz, Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie, zu bitten, die Veröffentlichungen zu kommentieren.

Otto Benkert, Mainz