Valbenazin – FDA-Zulassung zur Behandlung tardiver Dyskinesien

Die FDA hat im April 2017 in einem beschleunigten Zulassungsverfahren Valbenazin zur Behandlung von Spätdyskinesien (tardive Dyskinesien; TD) zugelassen.

TD treten v.a. bei der langfristigen Behandlung mit konventionellen (hochpotenten) Antipsychotika auf. Allerdings können auch Substanzen wie Metoclopramid (Antiemetikum) diese unerwünschte Wirkung (UAW) zeigen, die wahrscheinlich auf einer Dopamin-D2-Rezeptorübersensitivität und einer erhöhten Rezeptordichte nach anhaltender Blockade beruht. Risikofaktoren für TD sind Dosis und Dauer der Behandlung mit D2-blockierenden Substanzen, weibliches Geschlecht und ein höheres Lebensalter.
TD können in verschiedenen Körperregionen als unwillkürliches, hypoton-hyperkinetisches Syndrom auftreten; am häufigsten orofazial und bukkolingual als Schmatzen, Kauen und wurmartige Zungenbewegungen. Die Rumpf- und Extremitätenmuskulatur mit z.T. bizarren, choreoathetotischen Bewegungsmustern können auch involviert sein. Kurzzeitiges, willentliches Unterdrücken von TD ist möglich. TD sind stigmatisierend und haben negative, schambedingte psychosoziale Folgen wie eine ausgeprägte Rückzugstendenz.
TD treten seit der Einführung der atypischen Antipsychotika zwar seltener als früher auf, weisen aber in ca. 50% der Fälle eine nur unzureichende Behandelbarkeit auf, insbesondere, wenn nicht schon im Frühstadium reagiert wird. Unter den konventionellen Antipsychotika liegt die Jahresinzidenz bei 8.5%, unter den neueren bei 3.1% [1]. Die Prävalenz unter den Patienten, die ein Antipsychotikum erhalten, beträgt ca. 10% [2].

Bei Vorliegen von TD wird im klinischen Setting meist das Antipsychotikum gewechselt bzw. eine Umstellung auf Clozapin vorgenommen, was manchmal den erwünschten Effekt zeigt. Medikamentöse Behandlungsansätze umfassen bislang Tetrabenazin (Nitoman), Tiaprid, Benzodiazepine (v.a. Clonazepam), Vitamin E, Gingko biloba und Propranolol. Des Weiteren (noch weniger gut evaluiert) werden u.a. Amantadin, Calciumantagonisten und Botulinumtoxin eingesetzt. Außer Tetrabenazin hat bislang in Deutschland kein Präparat die Zulassung für eine Be-handlung von TD [3].

Tetrabenazin (Nitoman) ist zur Behandlung von hyperkinetischen Bewegungsstörungen bei Chorea Huntington und mittelschweren bis schweren Spätdyskinesien, die auf andere Therapiemaßnahmen nicht angesprochen haben, in Deutschland (nicht in den USA) zugelassen. Unter Tetrabenazin sind Nebenwirkungen relativ häufig, unter den häufigsten dosisabhängigen Nebenwirkungen finden sich in 10% Benommenheit, Depressivität (in Einzelfällen auch mit Suizidalität) und Parkinson-Symptome. Als häufige UAW (1-10%) werden Erregung, Angstgefühle, Verwirrung und Schlaflosigkeit berichtet [4].

Als Deutetetrabenazin (seither keine Zulassung) scheint die Substanz besser vertragen zu werden [5]. Dabei handelt es sich um das deuterierte Tetrabenazin, worunter man den Austausch eines Protons durch Deuterium („schwerer Wasserstoff“) versteht. Damit werden nicht die pharmakodynamischen Eigenschaften der Hauptsubstanz verändert, aber ihre pharmakokinetischen (z.B. findet kein CYP2D6-abhängiger Metabolismus mehr statt).

Valbenazin gehört wie Tetrabenazin zu den sogenannten VMAT2-Hemmern (oder
-Blockern). VMAT steht für „vesikulärer Monoamin-Transporter Typ 2“. Wird dieser Transporter gehemmt, kann das zytoplasmatische Dopamin nicht mehr in die Vesikel gelangen und somit auch nicht in den synaptischen Spalt sezerniert werden. Die geringere Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt führt dann zu einer Abnahme der TD [6]. Dieser Substanztyp hat im Gegensatz zu D2-Rezeptor-Antagonisten selbst kein wesentlich erhöhtes TD-Risiko.

Valbenazin hat in einer Phase III-Studie (6-wöchige, randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie, Valbenazin 40 mg oder 80 mg tgl. als Einmalgabe) eine gute Wirksamkeit bei ebenfalls guter Verträglichkeit und Sicherheit zur symptomatischen Behandlung von TD im Rahmen einer Schizophrenie, schizoaffektiven Störung oder affektiven Störung gezeigt [7]. Als Outcome-Parameter wurde die AIMS-Skala für unwillkürliche Überbewegungen verwendet. 225 Patienten kamen in die ITT-Analyse. Signifikante Ergebnisse fanden sich für beide Dosierungen mit stärkerer Wirkung unter den 80 mg tgl. Unter Plazebo gab es keine Veränderung im Vergleich zur Baseline. Der Hersteller Neurocrine, der das Präparat als INGREZZA® vertreibt, empfiehlt einen Therapiebeginn mit 40 mg tgl. für eine Woche, dann – falls toleriert – eine Erhöhung auf 80 mg tgl. Eventuell sind EKG-Kontrollen zum Ausschluss einer QTc-Verlängerung notwendig. Häufigste UAW war Müdigkeit.

Die FDA hat die Zulassung beschleunigt, um einen möglichst schnellen Nutzen für die Patienten zu erzielen, was in der Fachwelt positiv aufgenommen wurde [8,9], allerdings in den USA auch zu einem besonders hohen Preis geführt hat (Monatstherapiekosten von über 5000 Dollar für 40 mg tgl.). Die Entwicklungszeit von nur ca. 4 Jahren war auch durch den bereits erbrachten „proof of concept“ (Wirkmechanismus bereits unter Tetrabenazin belegt), der hohen Selektivität und damit Tolerabilität und dem gewählten Studiendesign mit „remote rating“ und intraindividuellen Vergleichen möglich. Ob es tatsächlich den angedeuteten Mehrwert gegenüber Tetrabenazin hat, wurde bislang nicht untersucht. Es gibt (noch) keine direkten Vergleichsstudien zu (Deute)tetrabenazin.
In Deutschland ist das Präparat noch nicht erhältlich. Eine europäische Zulassung wird angestrebt.

Literatur

[1] Woods et al. Incidence of tardive dyskinesia with atypical versus conventional antpsychotic medications: a prospective cohort study. J Clin Psychiatry 2010;71:463-74.
[2] Cloud LJ, Zutshi D, Factor SA. Tardive dyskinesia: therapeutic options for an increasingly common disorder. Neurotherapeutics. 2014;11:166-76.
[3] Taylor D et al. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry 2015 Wiley Blackwell.
[4] Fachinformation Nitoman – Hormosan Pharma, April 2016.
[5] Huntington Study Group. Effect of deutetrabenazine on chorea among patients with Huntington disease. JAMA 2016;316:40-50.
[6] Jankovic J. Dopamine depleters in the treatment of hyperkinetic movement disorders. Expert Opin Phamacother 2016;17:2461-70.
[7] Hauser RA et al. KINECT 3: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Valbenazine for tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 2017;174:476-84.
[8] Davis MC et al. Efficient trial design – FDA approval of valbenazine for tardive dyskinesia. N Engl J Med 2017;376:2503-6.
[9] Kim ES. Valbenazine: first global approval. Drugs 2017;77:1123-9.

Ion-George Anghelescu, Liebenburg [anghelescu@klinik-dr-fontheim.de]
Matthias J. Müller, Berlin [mjmueller@gmx.de]

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