Quetiapin – Notwendige Ergänzungen zur Plasmaspiegelmessung

Erkenntnisse über die Abhängigkeit des Quetiapin-Plasmaspiegels vom Dosierungsschema und von der galenischen Formulierung erfordern die Anwendung eines Korrekturfaktors, der hier erläutert wird, bei Anwendung von Therapeutischem Drug Monitoring (TDM).

Quetiapin ist ein atypisches Antipsychotikum mit trizyklischer Struktur, das in zwei galenischen Formulierungen verfügbar ist, als nichtretardierte Filmtablette und als Retardtablette. Es ist zugelassen zur Behandlung und Rezidivprävention der Schizophrenie, zur Behandlung der schweren Formen der manischen und depressiven Episoden bei bipolaren Störungen, zur Prävention von Rückfällen bei manischen und depressiven Episoden (nur wenn Quetiapin angesprochen hat) und als Augmentationstherapie bei depressiven Episoden (nur Retardtabletten) (s. Kompendium 9.A und Pocket Guide 2.A).

Wenn die Wirkung und Verträglichkeit von Quetiapin allerdings nicht wie erwünscht ist, kann es sinnvoll sein, den Blutspiegel von Quetiapin zu überprüfen und TDM anzuwenden.

Typische Indikationen für TDM von Quetiapin sind
• Verdacht auf unzureichende Adhärenz
• Kein/ungenügendes Therapieansprechen bei empfohlener Dosis
• Unerwünschte Arzneimittelwirkung bei empfohlener Dosis
• Kombination mit Medikamenten, die CYP3A4 hemmen, z.B. Erythromycin
• Kombination mit Medikamenten, die CYP3A4 induzieren, z.B. Carbamazepin
• Symptomverschlechterung unter Erhaltungstherapie bei empfohlener Dosis
• Arzneimittelumstellung auf ein Generikum

Bei TDM von Quetiapin besteht allerdings Unklarheit, zu welchem Tageszeitpunkt und in welcher Abhängigkeit von der Tabletteneinnahme die Blutentnahme erfolgen soll und welche Referenzbereiche gelten. Erschwerend kommt hinzu, dass die Eliminationshalbwertszeit von Quetiapin mit 7 Stunden sehr kurz ist und dass es nicht nur zwei unterschiedliche Formulierungen gibt, sondern auch unterschiedliche Dosierungsschemata in Abhängigkeit von der Indikation. Wie dies gehandhabt werden kann, wird im Folgenden erläutert.

Talspiegel im Steady-state
Eine Plasmaspiegel-geleitete Einstellung auf Antipsychotika basiert bis auf wenige Ausnahmen, z.B. bei Auftreten von Nebenwirkungen, auf Talspiegeln im Steady-state. Steady-state ist nach vier bis fünf Eliminationshalbwertszeiten erreicht, d.h. für Quetiapin mit einer Halbwertszeit von 7 Stunden nach nur zwei Tagen. Bei Miterfassung des aktiven Metaboliten Norquetiapin kann davon ausgegangen werden, dass Steady-state unter der nichtretardierten und retardierten Formulierung nach vier Tagen eingestellt ist (Figueroa et al. 2009). Talspiegel liegen nach dem längsten Dosierungsintervall vor. D.h., wenn das Medikament morgens, mittags und abends eingenommen wurde, dann ist der Zeitpunkt des Talspiegels morgens vor der ersten Medikamenteneinnahme. Wenn ein Arzneimittel, wie das retardierte Quetiapin nur abends vor dem Schlafengehen eingenommen wird, liegt der Zeitpunkt des Talspiegels am folgenden Abend. Dann Blut abzunehmen, ist für die Praxis des TDM ungünstig. Daher erfolgen viele Blutentnahmen vor Erreichen des Talspiegels. Die Messwerte können dann deutlich höher sein als die Talspiegel. Dies kann zu fehlerhaften Schlussfolgerungen und Empfehlungen führen.
Wenn der Zeitpunkt der Blutentnahme bekannt ist, kann aus einem Messwert relativ leicht der Talspiegel berechnet werden. Dies sollte vom beauftragten Labor vorgenommen werden, wenn dieses pharmakokinetische Kompetenz besitzt. Dann müssen allerdings das Dosierungsschema und die Zeitpunkte der Medikamenteneinnahme und der Blutentnahme auf dem Anforderungsschein mitgeteilt werden. Eine Berechnung des Talspiegels kann auch der behandelnde Arzt durch Zuhilfenahme von Korrekturfaktoren vornehmen, wie im Folgenden dargestellt.

Der Korrekturfaktor ist abhängig von der galenischen Formulierung und vom Zeitintervall zwischen letzter Medikamenteneinnahme und Blutentnahme.

Korrekturfaktoren zur Berechnung des Talspiegels von Quetiapin

Einnahme von einmal täglich retardiertem Quetiapin am Abend
Zeitintervall zwischen
Blutentnahme und letzter Einnahme: 10h; 12h; 14h; 16h; 20h; 24h
Korrekturfaktor (KF): 0,42; 0,50; 0,55; 0,57; 0,69; 1,0

Zeitintervall zwischen
Blutentnahme und letzter Einnahme: 10h; 12h; 14h; 16h; 20h; 24h
Korrekturfaktor (KF): 0,24; 0,30; 0,34; 0,43; 0,75; 1,0

Einnahme von zweimal täglich nichtretardiertem Quetiapin (Filmtabletten) morgens und abendsZeitintervall zwischen
Blutentnahme und letzter Einnahme; 6h; 8h; 10h; 12h
Korrekturfaktor (KF): 0,5; 0,63; 0,79; 1,0
Daten errechnet nach Figueroa et al. 2009

Wurde beispielsweise retardiertes Quetiapin am Abend um 18 Uhr eingenommen, Blut am nächsten Morgen um 8 Uhr abgenommen (14 Stunden nach der Einnahme) und im Labor für Quetiapin eine Konzentration von 225 ng/ml gemessen, dann muss der Messwert mit dem Korrekturfaktor 0,55 multipliziert werden. Es ergibt sich ein Talspiegel von 124 ng/ml.

225 ng/ml (Messwert des Labors) x 0,55 (Korrekturfaktor für retardiertes Quetiapin zur Zeit 14 h) = 124 ng/ml Quetiapin (Talspiegel)

Wenn Talspiegel ermittelt wurden, sollte geprüft werden, ob die Werte im Referenzbereich liegen. Liegen die Talspiegel von Quetiapin oberhalb oder unterhalb der unten angegebenen Konzentrationen und wurden klinisch empfohlene Dosen eingehalten, so ist eine pharmakokinetische Auffälligkeit oder ein Compliance-Problem anzunehmen. Die Spiegel liegen über den angegeben Referenzwerten, wenn die Begleitmedikation einen Inhibitor von CYP3A4 enthält, z.B. Erythromycin und unterhalb, wenn ein Induktor wie Johanniskraut oder Carbamazepin eingenommen wurde (s. www.psiac.de und Kompendium, 9. Auflage, Präparat) oder ein Complianceproblem besteht. Die Ursache für Abweichungen vom Referenzwert sollte ermittelt werden und im Kontext mit dem klinischen Bild entschieden werden, ob die Dosis angepasst werden muss.

Der therapeutische Referenzbereich ist der Blutspiegelbereich, bei dem mit höchster Wahrscheinlichkeit mit einem Therapieansprechen bei guter Verträglichkeit zu rechnen ist. Er wird für Quetiapin in den AGNP-Leitlinien für TDM in der Psychiatrie mit 100 bis 500 ng/ml angegeben (Hiemke et al. 2011). Gemeint sind dabei die Talspiegel! Der Konzentrationsbereich bezieht sich allerdings nur auf die Behandlung der Schizophrenie. Für die anderen Indikationen fehlen bisher Untersuchungen für den therapeutischen Referenzbereich. Der Wert kann durchaus unterschiedlich sein; so ist dies für die schlafverbessernde Wirkung anzunehmen, die über die antihistaminerge Wirkung vermittelt wird..
Bei der Augmentation mit Quetiapin zur Depressionsbehandlung wird angenommen, dass der Metabolit Norquetiapin für die antidepressive Wirkung wesentlich ist. Der Referenzbereich liegt für Norquetiapin nach neusten Befunden bei 26 bis 133 ng/ml (Ostad Haji et al. 2013). Hier sollten möglichst die Werte von Quetiapin und Norquetiapin gemessen werden.

Klinische Konsequenzen
Bei Anforderung einer Blutspiegelmessung von Quetiapin sind unbedingt die Dosierung, das Dosierungsintervall und die verordneten Formulierungen zu beachten, um den Talspiegel von Quetiapin zu ermitteln. Unterschiedliche Dosierungsschemata, unterschiedliche Formulierungen und die kurze Eliminationshalbwertszeit von Quetiapin erschweren die Ermittlung des Talspiegels. Wenn Blut nicht zur Zeit des Talspiegels abgenommen wurde, dann muss aus dem vom Labor mitgeteilten Plasmaspiegel durch die oben aus pharmakokinetischen Untersuchungen erhobenen Korrekturfaktoren extrapoliert werden. Bei Nichtbeachtung des Talspiegels kann es zu fehlerhaften Therapieentscheidungen kommen.

Literatur
Figueroa C, Brecher M, Hamer-Maansson JE, Winter H. Pharmacokinetic profiles of extended release quetiapine fumarate compared with quetiapine immediate release. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009 Mar 17;33(2):199-204.
Hiemke C, Baumann P, Bergemann N, Conca A, Dietmaier O, Egberts K, Fric M, Gerlach M, Greiner C, Gründer G, Haen E, Havemann-Reinecke U, Jaquenoud Sirot E, Kirchherr H, Laux G, Lutz UC, Messer T, Müller MJ, Pfuhlmann B, Rambeck B, Riederer P, Schoppek B, Stingl J, Uhr M, Ulrich S, Waschgler R, Zernig G. AGNP consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in psychiatry: update 2011. Pharmacopsychiatry. 2011 Sep;44(6):195-235.
Ostad Haji E, Wagner S, Fric M, Laux G, Pittermann P, Röschke J, Hiemke C. Quetiapine and norquetiapine serum concentrations and clinical effects in depressed patients under augmentation therapy with quetiapine. Therapeutic Drug Monitoring 2013; im Druck

Christoph Hiemke
Otto Benkert, Mainz

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