Donepezil – Neue Untersuchungen zur Therapiedauer und Kombinationstherapie

Der symptomatische und letztlich verlaufsmodifizierende Effekt einer Therapie mit dem Acetylcholinesterase-Inhibitor (AChEI) Donepezil bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz (AD) wurde in den vergangenen eineinhalb Jahrzehnten in zahlreichen Studien nachgewiesen. Der Effekt erstreckt sich auf Ergebnisse kognitiver Tests und Alltagsfunktionen und scheint aufgrund bisheriger randomisierter kontrollierter Studien über mindestens ein Jahr anzuhalten (www.dgn.org/images/stories/dgn/pdf/s3_leitlinie_demenzen.pdf). Dennoch wird von ca. der Hälfte der Patienten die Behandlung innerhalb eines Jahres wieder abgebrochen, wohl aufgrund einer vermeintlichen Unwirksamkeit und gastrointestinalen bzw. kardiovaskulären Nebenwirkungen (Gill SS et al. 2009, Arch Intern Med 169; 867-73). Tatsächlich ist eine Einschätzung, ob ein Patient im Längsschnitt von der Behandlung profitiert, im Einzelfall immer noch schwer zu treffen.
Die Frage, ob die Weiterführung einer Therapie mit Donepezil bei Patienten mit AD in einem fortgeschrittenen, mittel- oder schwergradigen Stadium (MMSE-Score 5-13), die im Durchschnitt bereits 2 bis 3 Jahre behandelt wurden, sinnvoll ist, wurde in der kürzlich publizierten DOMINO-Studie untersucht (Howard et al. 2012, NEJM 366; 893-903).Im Rahmen dieser randomisierten, doppelblinden placebo-kontrollierten Studie wurden Patienten über 1 Jahr nachverfolgt, bei denen Donepezil entweder weitergeführt, abgesetzt, gegen Memantin ausgetauscht oder gemeinsam mit Memantin weitergegeben wurde. Es zeigte sich, dass im Hinblick auf die primären Zielkriterien Kognition (MMSE-Score) und Alltagsfunktionalität die Weiterführung von Donepezil dem Absetzen nach Ablauf des Beobachtungszeitraums überlegen war. Zusätzliche Gabe von oder Umstellen auf Memantin erbrachte keinen höheren diesbezüglichen Nutzen.
Klinische Konsequenzen:

• Donepezil-Monotherapie bei mittel- bis schwergradiger AD über mindestens 1 Jahr scheint auch bei zuvor im Schnitt 2- bis 3-jährig etablierter Behandlung noch wirksam im Hinblick auf den Erhalt kognitiver Leistungen und Alltagsfunktion zu sein.

• Bei guter Verträglichkeit sollte daher von ärztlicher Seite auf eine entsprechend lange Therapiedauer abgezielt werden.

• Ob eine Kombinationsbehandlung mit Memantin die Wirksamkeit erhöht, muss nach den vorliegenden Studienergebnissen offenbleiben, da die DOMINO-Studie dies zwar verneint, eine andere hochwertige kontrollierte Studie deren Nutzen jedoch gezeigt hat (Tariot et al. 2004, JAMA;291:317-24). Die geltenden S3-Leitlinien von 2009 empfehlen eine Kombinationsbehandlung unter vergleichbaren Umständen noch. Aus unserer Sicht sollte die Entscheidung hierzu bis auf weiteres auf individueller Basis erfolgen und v.a. Verträglichkeitsaspekten Rechnung tragen.

Christian Lange-Asschenfeldt, Düsseldorf

Otto Benkert, Mainz

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