Duloxetin und Agomelatin – Interaktionen und Dosierungen

Enzymatische Prozesse beim Rauchen
Der für die alltägliche Behandlungssituation bei Weitem wichtigste Induktor von CYP1A2 ist das Rauchen. Dabei ist davon auszugehen, dass der Induktionseffekt dann pharmakokinetisch und klinisch bedeutsam wird, wenn > 10 Zigaretten pro Tag geraucht werden. Die aromatischen Kohlenwasserstoffe (PAHs) im Zigarettenrauch induzieren sehr potent das Isoenzym CYP1A2 sowie weitere Metabolisierungsenzyme wie CYP2E1 und einige Phase II-Enzyme. Alle Substanzen, die relevant (mehr als 30 %) über CYP1A2 verstoffwechselt werden, sind somit in klinisch bedeutsamer Weise vom Raucherstatus betroffen.
 
Duloxetin
Duloxetin wird durch die Enzyme CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert, wobei CYP1A2 das bevorzugte Enzym ist. Bei der Therapie mit Duloxetin scheint als Erhaltungsdosis bei vielen Nichtrauchern die Gabe von 60 mg einmal täglich auszureichen, bei Rauchern werden in der Regel 120 mg pro Tag benötigt. Somit ist bei Rauchern eine Dosisanpassung angezeigt, möglichst mit Kontrolle der Wirkspiegel von Duloxetin im Blut, um das Risiko der Unterdosierung mit Duloxetin zu reduzieren. Die Duloxetin-Spiegel sollten zwischen 60 und 120 ng/ml liegen.
Bei Rauchern, die ihren täglichen Zigarettenkonsum verringern oder das Rauchen gänzlich stoppen, ist es wegen der zu erwartenden Deinduktion von CYP1A2 (Faber et al, Clin Pharmacol Ther 76: 178, 2004) ebenfalls sinnvoll, durch Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) die Plasmaspiegel zu kontrollieren, um überhohe, potenziell zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) führende Plasmakonzentrationen zu vermeiden.

Agomelatin
Agomelatin wird zu 90 % über CYP1A2 verstoffwechselt (Fachinformation Valdoxan®). Deshalb ist davon auszugehen, dass die Plasmakonzentration von Agomelatin beim Raucherstatus relevant absinkt. Insofern ist die klinische Situation so einzuschätzen, dass bei Rauchern ein erhöhtes Risiko einer Unterdosierung vorliegen könnte und die Standarddosis von 25 mg Agomelatin für das therapeutische Ansprechen nicht ausreicht – analog zur oben beschriebenen Situation bei Duloxetin. Vermutlich wird bei Rauchern für eine erfolgreiche Routinebehandlung mit Agomelatin eine Dosierung von 50 mg/Tag erforderlich sein. Eine Studie oder Publikation dazu liegt bisher nicht vor. Bei Agomelatin kann eine Dosisanpassung nicht unter Kontrolle der Blutspiegel erfolgen, da es keine Daten zu den erwarteten Zielspiegeln von Agomelatin gibt. Wegen der kurzen Halbwertszeit von 1 bis 2 h ist davon auszugehen, dass nach der letzen Dosis am Abend morgens keine Wirkspiegel mehr nachweisbar sind.

  • Klinische Konsequenzen
    Wenn Patienten, die täglich > 10 Zigaretten rauchen (Patienten mit „Raucherstatus“, Faber et al, Basic Clin Pharmacol Toxicol 97:125, 2005), mit Duloxetin oder Agomelatin behandelt werden, erscheint es sinnvoll, die Tagesdosierung auf das Doppelte der Standarddosis zu steigern, bei Duloxetin sind relativ rasch 120 mg/Tag und bei Agomelatin wahrscheinlich 50 mg/Tag anzustreben, unabhängig von Gewicht und Geschlecht.
  • Darüber hinaus ist es wichtig, dass Raucher, die ihren täglichen Zigarettenkonsum verringern oder das Rauchen gänzlich stoppen wollen, aufgeklärt werden müssen, dass sie eine geplante Änderung des Rauchverhaltens (z.B. Aufgabe des Rauchens) mit ihrem Arzt vorher besprechen. Denn wegen der zu erwartenden Deinduktion von CYP1A2 kann es wegen ansteigender Plasmakonzentrationen potenziell zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) kommen. Sollte der Patient das Rauchen während der medikamentösen Behandlung stoppen wollen, sollte die Dosis von Duloxetin – und wahrscheinlich auch von Agomelatin – reduziert werden, insbesondere dann, wenn UAWS auftreten.

Gabriel Eckermann, Kaufbeuren
Christoph Hiemke, Mainz

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