Agomelatin – Zulassung für die Behandlung depressiver Episoden

Agomelatin ist seit Februar 2009 in Deutschland und Österreich für die Behandlung von depressiven Episoden unter dem Handelsnamen Valdoxan® 25 mg zugelassen. Die Firma Servier vertreibt Filmtabletten in einer Packungsgröße von 28 und 98 Stück. Nachdem die europäische Zulassungsbehörde EMEA (European Medicines Agency) 2006 eine Zulassung vor dem Hintergrund eines fraglichen Wirksamkeitsnachweises insbesondere zur Langzeitbehandlung zunächst zurückgestellt hatte (1), fiel eine erneute Begutachtung im November 2008 positiv aus (2).

 

Wirkmechanismus

Agomelatin wirkt als Melatoninrezeptoragonist (MT1 und MT2) und durch selektiven Antagonismus an 5-HT2c-Rezeptoren. Der 5-HT2c-Rezeptorantagonismus verstärkt die dopaminerge und noradrenerge Neurotransmission im präfrontalen Cortex.

 

Wirksamkeitsnachweis

Agomelatin zeigte Wirksamkeit in drei placebokontrollierten, doppelblinden Studien zur Akuttherapie depressiver Episoden (3, 4, 5) sowie einer von zwei placebokontrollierten, doppelblinden Studie zur Rückfallprophylaxe depressiver Episoden (2, 6). Drei weitere, placebokontrollierte doppelblinde Studien zur Wirksamkeit von Agomelatin in der Akuttherapie depressiver Episoden ergaben keinen signifikanten Unterschied zwischen Agomelatin und Placebo. Zwei dieser Studien erlaubten allerdings keine Aussage, da auch die Vergleichssubstanzen keine Überlegenheiten gegenüber Placebo aufwiesen. Wie aus der Studie von Turner et al. (7) hervorgeht, ist das Vorliegen auch negativer, meist unpublizierter Studienergebnisse zum Zeitpunkt der Zulassung von Antidepressiva in  der Vergangenheit gleichfalls eher die Regel als die Ausnahme gewesen.

 

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg/Tag in einer abendlichen Einzeldosis; bei fehlender Besserung kann eine Dosissteigerung auf maximal 50 mg/Tag in einer abendlichen Einzeldosis erfolgen.

 

Nebenwirkungen und Routineuntersuchungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten in klinischen Studien Übelkeit, Schwindel sowie Müdigkeit. Aufgrund von in klinischen Studien aufgetretenen Erhöhungen der Transaminasen (insbesondere bei einer Dosierung von 50 mg/Tag), die sich nach Absetzen von Agomelatin meist zurückbildeten, sollte eine Kontrolle der Transaminasenwerte zu Beginn der Behandlung und anschließend regelmäßig nach ca. 6, 12 und 24 Wochen sowie bei klinischer Indikation erfolgen. Bei einem signifikanten Anstieg der Transaminasenwerte über das 3-fache des oberen Normbereiches sollte Agomelatin abgesetzt werden.

 

Kontraindikationen und Interaktionen

Bei Vorliegen einer eingeschränkten Leberfunktion und/oder einer aktiven Lebererkrankung ist Agomelatin kontraindiziert.
Aufgrund der vorwiegenden Metabolisierung von Agomelatin durch CYP1A2 (90%) stellt die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Enoxacin) eine weitere Kontraindikation dar.

 

Bewertung

Mit Agomelatin steht ein Antidepressivum mit neuartigem pharmakologischem Wirkprofil und günstigem Nebenwirkungsprofil (keine klinisch relevante Gewichtszunahme, geringes Risiko sexueller Funktionsstörungen, keine Beeinflussung des kardiovaskulären Systems, geringe Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen, keine Absetzeffekte, positive Beeinflussung des Schlafverhaltens) zur Verfügung. Das Interaktionsrisiko muss beachtet werden; hierbei ist besonders noch nicht geklärt, ob aufgrund einer pharmakodynamischen Wechselwirkung die Kombination mit SSRI, SSNRI oder MAOH zu einer Wirkungsabschwächung von Agomelatin führen kann. Ob ein klinisch relevanter Wirksamkeitsvorteil gegenüber anderen Antidepressiva besteht, ist derzeit nicht beurteilbar.

 

Literatur

(1)       http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/valdoxan/H-656-RAR-en.pdf

(2)       http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/valdoxan/H-915-en6.pdf

(3)  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12177586?ordinalpos=17&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum   
(4) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17477888?ordinalpos=3&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum 
(5) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16249073?ordinalpos=61&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum     

(6)       Goodwin GM, Rouillon F, Emsley R. Long-term treatment with agomelatine: prevention of relapse in patients with Major Depressive Disorder over 10 months. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18, Suppl. 4, 338-229.

(7) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18199864?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum  

 

Francesca Regen, Berlin

Ion Anghelescu, Berlin

Otto Benkert, Mainz

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