Kompendium

News zur Psychiatrischen Pharmakotherapie

Seit Januar 2009 ist Seroquel Prolong (Quetiapinhemifumarat) in Deutschland durch das BfArM im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung (Mutual Recognition Procedure) der europäischen Zulassung zusätzlich für die Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen zugelassen. Hierdurch wurde die bereits bestehende Zulassung zur Behandlung von mittelschweren bis schweren manischen Phasen einer bipolaren Störung erweitert.

Die Zulassung beinhaltet sowohl die Akut- als auch die Erhaltungstherapie. Seroquel Prolong^® wird jedoch nicht angewendet zur Prävention von Rückfällen in manische oder depressive Phasen.

Kürzlich wurde zudem die Zulassung für Österreich erteilt, eine Zulassung für die Schweiz wird für Herbst 2009 erwartet.

 

Quetiapin wurde in Deutschland im Jahr 2000 zur Behandlung der Schizophrenie eingeführt, seit 2004 ist Seroquel^® auch für mäßige bis schwere manische Episoden bei Patienten mit bipolarer Störung zugelassen. Die tägliche Einmalgabe, Seroquel Prolong^®, erhielt im Januar 2008 als weitere Therapieoption für die Behandlung der Schizophrenie die Zulassung.

 

Quetiapin zeigt in absteigender Potenz Affinitäten zu folgenden Rezeptoren: H₁- > 5-HT (5-HT_2A > 5HT₇)- = a_1/2- > D₂ ³ D₁ = M-Rezeptoren. PET-Untersuchungen zeigen, dass die D₂-Rezeptorblockade gering ist. Der aktive Metabolit N-Desalkylquetiapin (Norquetiapin) blockiert neben D₂-artigen Rezeptoren auch den Noradrenalintransporter sowie 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptoren und zeigt schwache partialagonistische Effekte an 5-HT_1A-Rezeptoren.

Die Zulassung von Quetiapin zur Behandlung bipolarer Depressionen beruht im Wesentlichen auf der Anerkennung der Ergebnisse der BOLDER (BipOLar DEpRession) I und II-Studien Calabrese et al., Am J Psychiatry. 2005,7:1351-60  Thase et al. J clin Psychopharmacol.2006,6:600-609. Beide Studien zeigten, dass die Einmalgabe von 300 mg bzw. 600 mg Quetiapin signifikant einer Placebokontrolle überlegen war bei Verminderung des MADRS Gesamtwerts, ohne hierbei das Risiko eines Übergangs in eine manische Phase zu erhöhen. Bei den relevanten Ergebnisgrößen zeigten sich im Mittel Verbesserungen der Werte auf der MADRS Skala und der Ansprechrate (definiert als mindestens 50 % Verbesserung im MADRS Gesamtwert bezogen auf den Ausgangswert). Zwischen Patienten, die mit 300 mg und Patienten, die mit 600 mg Seroquel Filmtabletten behandelt wurden, zeigte sich kein Unterschied in der Stärke des Effekts.

Unter Würdigung der Ergebnisse beider Studien erweis sich Quetiapin effektiv in der Behandlung depressiver Episoden sowohl bei Bipolar-I- wie bei Bipolar-II-Störungen.

 

Pharmakokinetik und Verträglichkeit:

Quetiapinhemifumarat (Seroquel Prolong^®) sollte zur Behandlung depressiver Episoden im Rahmen bipolarer Störungen vor dem Schlafengehen verabreicht werden. Die Tagesdosis für die ersten vier Behandlungstage ist: 50 mg Quetiapin (1. Tag), 100 mg Quetiapin (2. Tag), 200 mg Quetiapin (3. Tag) und 300 mg Quetiapin (4. Tag). Die empfohlene Tagesdosis ist 300 mg Quetiapin pro Tag.

Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert und ungefähr sechs Stunden nach Einnahme werden die Plasmahöchstkonzentrationen von Quetiapin und N-Desalkylquetiapin erreicht (T_max). Die Pharmakokinetik von Quetiapin und N-Desalkylquetiapin ist bei täglicher Einmalgabe linear und proportional zur Dosis für Dosen bis zu 800 mg.

Es konnte gezeigt werden, dass eine sehr fetthaltige Mahlzeit und die zeitgleiche Einnahme von Seroquel Prolong^®  zu statistisch signifikanten Erhöhungen der maximalen Plasmakonzentration (C_max) von ca. 50 % führen, wobei nicht ausgeschlossen werden kann, dass der Effekt einer sehr fetthaltigen Mahlzeit auf das Arzneimittel auch größer sein kann. Es wird daher empfohlen, Seroquel Prolong 1-mal täglich, nicht zusammen mit einer Mahlzeit, einzunehmen.

Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert; nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5 % der ursprünglichen Substanz unverändert mit dem Urin oder den Fäzes ausgeschieden.

In-vitro-Untersuchungen haben bestätigt, dass in erster Linie das Enzym CYP3A4 für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-System verantwortlich ist. N-Desalkylquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und abgebaut. Bei einer  Kombinationsbehandlung besteht ein bedeutsames Interaktionsrisiko.

Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Quetiapin reicht von Schläfrigkeit und Sedierung, orthostatischer Hypotonie, Schwindelgefühl und Tachykardie bis hin zu einer Gewichtszunahme, einem Anstieg der Serumtriglyceride und des Gesamtcholesterins. Wie bei allen atypischen Antipsychotika sollte auch bei der erweiterten Verordnung von Quetiapin der physische Gesundheitszustand von Patienten vermehrt in den Fokus der Therapie einbezogen werden (vgl. Bewertung).

 

Bewertung:

Durch die Zulassung von Quetiapin sowohl zur Akut- als auch zur Erhaltungstherapie steht erstmals ein Medikament uneingeschränkt für die Behandlung akuter schwerer depressiver und manischer Phasen einer bipolaren Störung zur Verfügung. Damit könnte der akuten Therapie der bipolaren Depression ein neuer Weg geebnet werden. Dies ist ein Fortschritt in der psychiatrischen Pharmakotherapie.

Es bleiben aber wichtige offene Fragen:

1. Eingeschränkt ist die Zulassung  dadurch, dass sie nur für schwere depressive Phasen gilt. Damit bleibt die Behandlung leichter und mittelgradiger depressiver Episoden im Rahmen bipolarer Störungen weiterhin nicht gelöst; eine Therapieoption wäre dann die Verordnung von Quetiapin in einer off-label-Indikation.
2. Es ist nicht geklärt, welche medikamentöse Therapie nach Beendigung der Erhaltungsphase von ca. 6-9 Monaten (nur bis zu diesem Zeitpunkt ist Quetiapin zugelassen) gewählt werden soll. Optionen wären: Weiterverordnung in einer off-label-Indikation und/oder Beginn einer Phasenprophylaxe mit Lamotrigin.
3. Es wird aufgrund der vorgelegten Ergebnisse eine Dosis von 300 mg/Tag empfohlen. Es muss aber geklärt werden, warum zwischen 300 und 600 mg kein Wirkungsunterschied gefunden wurde. Eine fehlende Dosis-Wirkungsbeziehung ist bei schweren Depressionen in der klinischen Praxis unbefriedigend.
4. Die Verwendung von atypischen Antipsychotika ist generell mit einem erhöhten Risiko metabolischer Nebenwirkungen verbunden. Zusätzlich wird die Indikation durch die jüngste Diskussion um den plötzlichen Herztod (vgl. News vom 19.03.2009) oder einem erhöhten Risiko bei der Verordnung bei Demenzen (vgl. News vom 15.12.2008) unter der Therapie mit atypischen Antipsychotika eingeengt. Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit, den Einsatz von Quetiapin kritisch hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen zu monitoren (vgl. Kompendium, 7. Auflage, S. 238/9, Routineuntersuchungen). Die Berücksichtigung dieser Faktoren kann sich langfristig positiv auf die Compliance der Patienten auswirken. Von wissenschaftlicher Seite müssen nun Studien vorgelegt werden, die zeigen, dass die Einnahme von Quetiapin bei der bipolaren Depression im Vergleich zur Schizophrenie und der Manie nicht mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko verbunden ist.

 

Michael Paulzen, Aachen

Gerhard Gründer, Aachen

Otto Benkert, Mainz