In der medikamentösen Therapie depressiver Syndrome bei komorbiden Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind selektive Serotonin-Rückaufnahmehemmer (SSRI) auf Grund Ihres günstigen Nebenwirkungsprofils derzeit Mittel der Wahl. Da jedoch auch bei dieser Substanzgruppe sehr selten Arrhythmien, Verlängerung der QTc-Zeit im EKG, Elektrolytstörungen und orthostatische Dysregulation beobachtet wurden, werden aktuell auch hier regelmäßige elektrokardiographische Kontrollen empfohlen. Weiterhin zu beachten ist das in dieser Population erhöhte gastrointestinale Blutungsrisiko im Falle einer hier häufig anzutreffenden Komedikation mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulantien.

Das Vorliegen einer Depression nach einem Myokardinfarkt ist wahrscheinlich ein unabhängiger und erheblicher Risikofaktor für die kardiale und die Gesamtmortalität im Verlauf (Faktor 2 – 2,5: van Melle et al.; Psychosom med 2004; 66:814 und scheint auch ein Prädiktor für ein schlechteres Outcome nach Rehabilitation zu sein, stellt also somit auch einen wesentlichen sozioökonomischen Belastungsfaktor dar Soderman et al,; Soc Sci Med 2003; 56:193?

Eine grosse Interventionsstudie (ENRICHD, Berkman et al.; JAMA 2003; 289:3106 zeigte, dass kognitive Verhaltenstherapie lediglich kurzfristig wirksam war, jedoch weder einen langfristigen Effekt in der Behandlung einer Depression nach akutem Herzinfarkt noch auf die kardiale Prognose in dieser Situation hatte.

Die SADHART-Studie Glassman et al.; JAMA 2002; 288:701 war die erste randomisierte placebo-kontrollierte doppelblinde Arzneimittelstudie nach akutem Koronarsyndrom (Depression nach akutem Myokardinfarkt bzw. instabiler Angina pectoris). Sie zeigte, dass ein signifikanter Effekt (CGI und HAM-D) für Sertralin nur dann bestand, wenn es sich um eine schwere oder rezidivierende Depression handelte. Weiterhin zeigte sie die relative Sicherheit dieser Substanz bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom. Mit ei-nem relativ kurzen Follow-up-Zeitraum von 6 Monaten war diese Studie jedoch nicht auf eine Untersuchung der kardiovaskulären Prognose ausgelegt.

In der CREATE-Studie Lespérance et al.; JAMA 2007; 297:367 hatte Citalopram in Verbindung mit klinischem Management auf die Depression einen signifikanten Effekt, wobei interpersonelle Psychotherapie keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber dem klinischen Management brachte. Eine positive Wirkung der Behandlung auf die kardiale Prognose oder die Mortalität konnte in dem kurzen Beobachtungszeitraum von 12 Wochen nicht gezeigt werden.

Die jetzt publizierte MIND-IT-Studie van Melle et al.; Br J Psychiatry 2007; 190:460, deren Ergeb-nisse lange erwartet worden sind, war auf die Untersuchung des Einflusses einer anti-depressiven Behandlung auf Depressivität und kardiales Outcome nach 18 Monaten post Myokardinfarkt angelegt. Im Rahmen dieser multizentrischen holländischen Studie waren verschiedene Möglichkeiten der Intervention gegeben: Placebokontrollierte Behandlung mit Mirtazapin, offene Therapie mit Citalopram, Psychotherapie bzw. Feldbeobachtung bei freier Behandlung durch studienunabhängige Ärzte („care as usual“). Die Ergebnisse waren wie bei ENRICHD negativ, so dass geschlossen wurde, dass antidepressive Behandlung keinen Einfluss auf Depressivität und kardiales Outcome im Langzeitverlauf nach Myokardinfarkt habe. Die Aussagen dieser großangelegten Studie sind jedoch durch die immer noch verhältnismäßig geringe Stichprobengröße bei gleichzeitig komplexem Design und gerade vor dem Hintergrund ohnehin relativ kleiner Effektgrößen bei antidepressiven Studien entscheidend limitiert.

Therapieempfehlung für antidepressive Behandlung nach kardiovaskulären Ereignissen

Antidepressiva der Wahl sind derzeit SSRI, wobei aufgrund der o.g. Untersuchungen zur Zeit Sertralin und Citalopram bevorzugt werden sollten. Sie sind bei einer Depression nach Herzinfarkt dann sicher indiziert, wenn es sich um eine schwere oder rezidivierende Depression handelt. 

Ein positiver Effekt auf kardiale Prognose bzw. Mortalität nach akutem Myokardinfarkt bzw. instabiler Angina pectoris ist bisher nicht gezeigt worden. ? Kognitive Verhaltenstherapie und interpersonelle Therapie sind nach dem jetztigen Stand der Forschung bei einer Depression nach Herzinfarkt nicht langfristig wirksam.

Bei leichten und mittelgradigen Depressionen muss eine Therapie mit SSRI unter Beachtung möglicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen (s.o.) individuell abgewogen werden. Zu beachten ist dabei, dass die Wirksamkeit hier nicht belegt ist, jedoch die Anwendung verhältnismäßig sicher erscheint. Individuell auftretende signifikante Nebenwirkungen sollten jedoch aus den vorgenannten Gründen nicht in Kauf genommen werden.

Die vier oben beschriebenen Studien erbrachten insgesamt ein noch wenig eindeutiges Ergebnis. Es ist allerdings hervorzuheben, dass z.B. aufgrund der SADHART- und ENRICHD-Studie wegen der kurzen Beobachtungsdauer keine Aussage auf das kardiovaskuläre Langzeit-Outcome gemacht werden kann. Die aktuellste MIND-IT-Studie ist aufgrund der geschilderten methodischen Mängel (v.a. geringe Stichprobengröße bei sehr komplexem Design) hinsichtlich antidepressiver Wirksamkeit von Pharmako- und Psychotherapie sowie kardialer Prognose nur bedingt aussagekräftig. Weitere Studien mit Langzeitdesign und größerer Stichprobenanzahl sind zur Klärung dieser klinisch sehr relevanten Problematik wünschenswert.

Christian Lange-Asschenfeldt, Düsseldorf

Otto Benkert, Mainz

Selektive Serotonin-Rückaufnahmehemmer (SSRI)

Teratogenes Risiko

In einer kürzlichen Studie wurde der Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit SSRI bei Schwangeren und einer pulmonalen Hypertension bei Neugeborenen untersucht. 377 Mütter von Neugeborenen, die an einer pulmonalen Hypertension litten, wurden mit einer Kontrollgruppe von 836 Müttern verglichen, deren Neugeborene nicht an einer pulmonalen Hypertension litten. Bei 14 Neugeborenen mit pulmonaler Hypertension wurden die Mütter nach der 20. Schwangerschaftswoche (SSW) mit SSRI behandelt (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin oder Sertralin), während in der Kontrollgruppe nur 6 Mütter mit SSRI behandelt worden waren. Diese Assoziation zwischen SSRI-Behandlung nach der 20. Schwangerschaftswoche und pulmonaler Hypertension beim Neugeborenen war signifikant. Eine Assoziation zwischen pulmonaler Hypertension bei Neugeborenen und SSRI-Einnahme der Mütter vor der 20. SSW fand sich nicht. Auch fand sich keine Assoziation zwischen pulmonaler Hypertension bei Neugeborenen und der Einnahme von Amitriptylin, Imipramin, Nortriptylin, Venlafaxin, Bupropion oder Trazodon in der Schwangerschaft. Chambers et al.; N Engl J Med 2006; 356:579 

Von 527 Kindern, deren Mütter im ersten Trimenon mit Paroxetin behandelt worden waren, wurden 23 mit einer Fehlbildung geboren. Verglichen mit Kindern von Müttern, die mit einem anderen Antidepressivum als Paroxetin behandelt worden waren, war die beschriebene Assoziation signifikant (Food and Drug Administration, December 8, 2005).

Eine Studie an 1403 Müttern zeigte eine Assoziation zwischen Paroxetin-Einnahme im ersten Trimenon und Herz-Fehlbildungen, allerdings nur für eine Dosierung größer als 25 mg pro Tag. Berard et al.; Brith Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2007; 80: 18 Die Einnahme von SSRI im ersten Trimenon erhöhte das Risiko für Fehlbildungen im Vergleich zur Einnahme von anderen Antidepressiva nicht.

Eine retrospektive Studie an 6481 Müttern, welche in der Frühschwangerschaft SSRI eingenommen hatten, zeigte insgesamt kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen. Allerdings fand sich eine Assoziation zwischen Paroxetin-Einnahme und kardialen Fehlbildungen. Kallen et al.; Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2007; 79: 301

In einer Gruppe von 1051 Müttern, die im ersten Trimenon SSRI eingenommen hatten, zeigten 51 Kinder Fehlbildungen (4,9%), während es in einer Kontrollgruppe nur 3,4% waren. Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Wogelius et al.; Epidemiology 2006; 17: 701

In einer weiteren aktuellen Studie wurden 9622 Kinder, welche eine Fehlbildung aufwiesen, mit 4092 gesunden Kindern verglichen. Eine signifikante Assoziation zwischen einer kindlichen Fehlbildung und einer SSRI-Behandlung der Mütter in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft wurde für folgende Fehlbildungen gefunden: Anenzephalie (von 214 betroffenen Kindern waren 9 Mütter mit SSRI behandelt worden), Kraniosynostosis (432 betroffene Kinder, 24 Fälle unter SSRI) und Omphalozele (181 betroffene Kinder, 11 Fälle unter SSRI). Signifikante Assoziationen für andere Fehlbildungen fanden sich nicht. Alwan et al.; N Engl J Med 2007; 356: 2684

Eine weitere Studie konnte diese Befunde insgesamt nicht replizieren. 9849 Kinder, welche eine Fehlbildung aufwiesen, wurden mit 5860 gesunden Kindern verglichen. Zwar wurde keine Assoziation zwischen spezifischen Fehlbildungen (Kraniosynostosis, Omphalozele, Herzfehler) und der Einnahme irgendeines SSRI im ersten Trimenon gefunden, allerdings konnte eine signifikante Assoziation zwischen bestimmten Fehlbildungen und der Einnahme einzelner SSRI gefunden werden. So war die Einnahme von Sertralin signifikant mit einem Septum-Defekt (1161 Kinder mit Septum-Defekt, 13 unter Sertralin) und mit einer Omphalozele (127 Kinder mit Omphalozele, 3 unter Sertralin) assoziiert, und es konnte eine signifikante Assoziation zwischen Paroxetin-Einnahme und einer Obstruktion des rechten Ventrikels gezeigt werden (363 Kinder mit einer Obstruktion des rechten Ventrikels, 6 Expositionen mit Paroxetin). Für andere Antidepressiva als SSRI fanden sich keine Assoziationen mit Fehlbildungen. Louik et al.; N Engl J Med 2007; 356: 2675

Eine große retrospektive Studie (n=1782) konnte keine erhöhte Fehlbildungsrate nach SSRI-Behandlung im ersten Trimenon finden. Malm et al.; Obstet Gynecol 2005; 106: 1289

Perinatale Risiken

Ähnlich wie für TZA wurde auch für SSRI über Absetzeffekte in der Perinatalzeit berichtet. Ruchkin et al.; Lancet 2005; 9458: 451 Sanz et al.; Lancet 2005; 9458: 482 Andere Autoren gehen eher von einer serotonergen Überstimulation aus. Die Syndrome sind transienter Natur und in der Regel nicht lebensbedrohlich.

In einer Studie mit jeweils 200 Patientinnen wurde für TZA kein Einfluss auf perinatale Parameter gefunden. Hingegen fand sich eine Assoziation zwischen SSRI-Behandlung in der Schwangerschaft und einer verkürzten Schwangerschaftsdauer, einem geringeren Geburtsgewicht sowie einem schlechteren Apgar-Wert. Oberlander et al.; Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 898 Der Zusammenhang mit dem Apgar-Wert fand sich jedoch nur bei Einnahme des SSRI im 3. Trimenon der Schwangerschaft.

Eine neuere retrospektive Studie mit 1782 Patientinnen, die während der Schwangerschaft mit SSRI behandelt worden waren, zeigte eine erhöhte intensivmedizinische Behandlungsnotwendigkeit für Neugeborene, deren Mütter im 3. Trimenon SSRI eingenommen hatten. Malm et al.; Obstet Gynecol 2005; 106: 1289

Eine neue Studie Orr et al.; Psychosom Med 2007; 69: 566 zeigte ein erhöhtes Risiko einer verkürzten Schwangerschaftsdauer bei Müttern, die unter unbehandelten Ängsten litten. In einer anderen aktuelle Studie Suri et al.; Am J Psychiatry 2007; 164: 1206 wird auf einen Zusammenhang zwischen pränataler Antidepressiva-Gabe und verkürzter Schwangerschaftsdauer hingewiesen, jedoch keinen Zusammenhang zwischen depressiver Symptomatik und Schwangerschaftsdauer gesehen.

Trizyklische Antidepressiva (TZA)

Eindeutige teratogene Risiken konnten für TZA nicht gefunden werden. Am risikoreichsten ist der Einsatz von TZA mit starker anticholinerger Komponente.

Werden Antidepressiva während der Perinatalzeit abgesetzt, können bei Neugeborenen „Entzugssyndrome“ mit erhöhter Reizbarkeit, Erregbarkeit und Krampfbereitschaft auftreten.

Andere Antidepressiva

Eine prospektive Studie an 150 Müttern, die während der Schwangerschaft mit Venlafaxin behandelt wurden, konnte keine erhöhte Fehlbildungsrate nachweisen Einarson et al.; Am J Psychiatry 2001: 158: 1728

Ebenfalls zeigte eine prospektive Studie an 136 Müttern, die während der Schwangerschaft Bupropion erhielten, keine erhöhte Fehlbildungsrate Chun-Fai-Chan et al.; Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 932

In einer prospektiven Studie an 104 Müttern, die während der Schwangerschaft mit Mirtazapin behandelt wurden, konnten zwar keine erhöhten Fehlbildungsraten nachgewiesen werden, allerdings zeigte sich bei den mit Mirtazapin behandelten Müttern im Vergleich zu einer Kontrollgruppe eine verkürzte Schwangerschaftsdauer (Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche) Djulus et al.; J Clin Psychiatry 2006; 67: 1280

Empfehlung

Durch die Ergebnisse der oben genannten – allerdings zum Teil auch widersprüchlichen – Studien muss die Empfehlung zur Verordnung von Antidepressiva in der Schwangerschaft weiter eingeengt werden:

Eine Behandlung mit SSRI geht mit einem leicht erhöhten Risiko von bestimmten Fehlbildungen einher; sie sind allerdings sehr selten. Aufgrund methodischer Probleme kann nicht sicher unterschieden werden, ob das möglicherweise bestehende teratogene Risiko auf die psychiatrische Grunderkrankung oder auf die SSRI-Behandlung zurückgeführt werden kann.

Die Indikation zur Behandlung mit einem Antidepressivum muss in der Schwangerschaft aber dennoch besonders eng gestellt werden. Die Eltern sind ausführlich über die möglichen Risiken aufzuklären. Bei leichten Depressionen sollte von einer medikamentösen Behandlung abgesehen werden und auf psychotherapeutische Verfahren zurückgegriffen werden.

Werden die Risiken der Depression für die Mutter aber höher als die Risiken für das Kind eingestuft, ist eine Indikation für Antidepressiva gegeben. Nach dem jetzigen Stand der Veröffentlichungen erscheint Nortriptylin unproblematischer als SSRI zu sein.

Diese Empfehlungen sollen aber in keinem Fall dazu führen, dass depressiven Schwangeren eine notwendige Therapie vorenthalten wird. Frauen, die eine bestehende Behandlung mit SSRI während einer Schwangerschaft beenden, haben ein dreifach erhöhtes Risiko für einen Rückfall in die Depression als Patientinnen, welche die SSRI- Behandlung fortführen Cohen et al.; JAMA 2006; 295: 499

Falls während einer Schwangerschaft ein Antidepressivum neu gegeben werden muss, sollte auf Paroxetin verzichtet werden (Food and Drug Administration, December 8, 2005). Vom Stillen unter Antidepressiva ist abzuraten.

Olaf Möller, Aachen

Gerhard Gründer, Aachen

Otto Benkert, Mainz

• Es wird aufgrund neuer Publikationen zu diesem Thema eine aktuelle Übersicht und Bewertung zum Oktober 2007 im Vergleich zum Erscheinen des Kompendiums, 6. Auflage, im November 2006 gegeben.

Wir haben in diesem Jahr bisher zweimal zum Thema SSRI und Suizidalität Stellung genommen.  Antidepressiva – neue Studienergebnisse zu Nebenwirkungen und Entscheidung der FDA

Gibbons et al. Gibbons et al. (Am J Psychiatry 164: 1356, 2007) berichten jetzt, dass seit den ausgesprochenen Warnungen zum Suizidrisiko in den USA und den Niederlanden die Verschreibungsrate von SSRI bei Kindern und Jugendlichen um etwa 22 % zurückgegangen sei. Parallel dazu sei in den Jahren 2003-2005 in den Niederlanden die Suizidrate bei Kindern und Jugendlichen um 49 % angestiegen. Die Autoren sehen eine signifikante inverse Korrelation zu den Verschreibungszahlen der SSRI. In den USA sei in den Jahren 2003-2004 die Suizidrate um 14 % angestiegen. Dies sei die größte Veränderung im Jahr zu Jahr Vergleich, seitdem die Suizidraten seit 1979 systematisch erfasst wurden.

Die Autoren ziehen den Schluss, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen den niedrigeren Verschreibungszahlen der SSRI und den zugenommen Suiziden bei Kindern und Jugendlichen bestehe und prädizieren, dass es bei einer Ausdehnung der Warnung vor Verschreibungen von SSRI auch auf Erwachsene, zu einer deutlichen Zunahme der Suizide kommen könne.

Ob tatsächlich ein kausaler Zusammenhang zwischen den Verschreibungszahlen von SSRI bei Kindern und Jugendlichen und der Suizidrate besteht, wird im Editorial der gleichen Ausgabe von Leckman und King Leckman und King ( Am J Psychiatry 164: 1304, 2007) erörtert. Die Autoren berichten über konträre Daten, wie z.B. über eine zweijährige Studie, die gezeigt habe, dass die Gabe der Antidepressiva bei depressiven Kindern und Jugendlichen signifikant mit den Suizidversuchen und den vollendeten Suiziden – im Gegensatz zu Erwachsenen – assoziiert sei. Außerdem sei das Risiko, eine bipolare Symptomatik zu entwickeln gerade bei Kindern, die über einen längeren Zeitraum mit Antidepressiva behandelt würden, erhöht.

Auf Umweltfaktoren wie Drogenkonsum, Waffenbesitz, Schulprobleme oder aber auch „broken-home“ Konstellationen, die auch in Zusammenhang mit den geschilderten Suiziden stehen könnten, wird in beiden Artikeln nicht eingegangen.

Der Zusammenhang zwischen den Verschreibungszahlen der Antidepressiva und Suizidraten bei Kindern und Jugendlichen ist sicherlich noch nicht abschließend geklärt.

Die psychopharmakologischen Behandlungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit depressiven Syndromen lauten deshalb gegenwärtig: Für Fluoxetin konnte eine gute Wirksamkeit nachgewiesen werden, ohne dass es auch nur zu einem vollendeten Suizid in den Metaanalysen kam. Fluoxetin sollte nur in Kombination mit Psychotherapie gegeben werden, und die Patienten sollten v.a. zu Beginn der Behandlung regelmäßig psychiatrisch untersucht werden.

Andere Antidepressiva sind zzt. In der Kinder- und Jugendpsychiatrie allein auf Grund eines nicht gesicherten Wirksamkeitsnachweises nicht indiziert.

Philip Heiser, Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und –psychotherapie, Freiburg

Francesca Regen, Berlin

Ion Anghelescu, Berlin

Otto Benkert, Mainz

Begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Bupropion in Kombination mit Stimmungsstabilisierern bei Patientem mit einer bipolaren Störung lassen vermuten, dass die Switch-Rate gering ist.

In einer ersten, sehr kleinen doppelblinden Studie bei der bipolarer Depression zeigte Bupropion ein geringeres Switch-Risiko (1 von 9) als Desipramin (5 von 10) Sachs et al.,J Clin Psychiatry 1994; 55:391-3.

Dieser Befund konnte in seiner prinzipiellen Aussage auch in einer großen Studie repliziert werden: In einer randomisierten Studie wurden 228 Patienten mit einer bipolaren Depression mit Bupropion, Sertralin oder Venlafaxin in Kombination mit einem Stimmungsstabilisierer behandelt. Dabei zeigte Venlafaxin das höchste und Bupropion das niedrigste Switch-Risiko (die Bupropion-Dosis betrug hierbei ca. 300 mg/Tag), wobei es keine signifikanten Unterschiede in der antidepressiven Wirksamkeit zwischen den drei Antidepressiva gab Leverich et al.; Am J Psychiatry 2006; 163: 232-9. Diese Befunde wurden kürzlich in einer großen multizentrischen Studie an insgesamt 366 Patienten mit einer bipolaren Depression weiter bestätigt Sachs et al.; N Engl J Med 2007; 356: 1711-22. Unter Bupropion wie auch unter Paroxetin wurden nicht mehr Switches beobachtet als unter Placebo. Alle Patienten in den drei genannten Studien erhielten jedoch eine Medikation mit einem Stimmungsstabilisierer.

Diese Studien legen nahe, dass Bupropion in der Behandlung mittelschwerer und schwerer depressiver Episoden im Rahmen einer bipolaren Störung wahrscheinlich nicht oder mit einem allenfalls gering erhöhten Switch-Risiko einhergeht, vorausgesetzt, dass eine Therapie mit einem Stimmungsstabilisierer durchgeführt wird.

Allerdings gab es in der Studie aus 2007 zwischen den beiden Antidepressiva und Placebo hinsichtlich der Besserung der Depression keine signifikanten Unterschiede. Falls dieses Ergebnis bestätigt wird, muss der Befund eines geringeren Switch-Risikos unter Bupropion relativiert werden.

Die Anwendung von Bupropion in Kombination mit Stimmungsstabilisierern, die die Krampfschwelle senken können (Lithium oder Antipsychotika), sollte mit Vorsicht vorgenommen werden, um das Risiko von Krampfanfällen zu minimieren.

Es existieren noch weiterhin keine klaren Empfehlungen, wann bei einer bipolaren Depression ein Antidepressivum wieder abgesetzt oder die Dosis ggf. reduziert werden sollte.

Olaf Möller, Aachen

Gerhard Gründer, Aachen

Otto Benkert, Mainz

Escitalopram wird in Deutschland ab Juni 2007 auch zur Behandlung von Zwangsstörungen zugelassen. (in Österreich seit Februar 2007 und in der Schweiz voraussichtlich ab September 2007).

Nach seiner Einführung zur Behandlung von Depression und Panik hat sich damit das Einsatzspektrum des wichtigen Antidepressivum Escitalopram kontinuierlich von der sozialen Phobie über die generalisierte Angststörung bis hin zur Zwangserkrankung erweitert. 

Die Anfangsdosis bei Zwangserkrankungen liegt bei 10 mg. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 20 mg täglich erhöht werden. Dies entspricht gleichzeitig der zugelassenen Höchstdosis für die bisherigen Indikationen von Escitalopram.

In einer Doppelblindstudie erhielten die Probanden mit Zwangsstörungen entweder Escitalopram 10 mg oder 20 mg oder Paroxetin in der bei Zwangsstörungen empfohlenen Dosis von 40 mg bzw. Plazebo. Die Responserate betrug am Studienende 70,2 Prozent unter Escitalopram 20 mg und war damit signifikant besser als unter Plazebo. Die Responserate für Paroxetin betrug 67,2 Prozent (Stein D et al. Curr Med Res Opin 2007;23:701-11).

Unter 20 mg Escitalopram kann in der Langzeittherapie auch das Risiko für Rückfälle über 16 Wochen hinweg gegenüber Plazebo signifikant verringert werden (Fineberg NA et al. Eur. Neuropsychopharm, in press, 2007).